The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression

The therapeutic role of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in depression


J Psychiatry Neurosci 2004;29(4):252-65

Pau Celada, PhD; M. Victoria Puig, PhD; Mercè Amargós-Bosch, PharmD; Albert Adell, PhD; Francesc Artigas, PhD

Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer), Barcelona, Spain.


The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most frequently prescribed antidepressant drugs, because they are well tolerated and have no severe side effects. They rapidly block serotonin (5-HT) reuptake, yet the onset of their therapeutic action requires weeks of treatment. This delay is the result of presynaptic and postsynaptic adaptive mechanisms secondary to reuptake inhibition. The prevention of a negative feedback mechanism operating at the 5-HT autoreceptor level enhances the neurochemical and clinical effects of SSRIs. The blockade of 5-HT2A receptors also seems to improve the clinical effects of SSRIs. These receptors are located postsynaptically to 5-HT axons, mainly in the neocortex. Pyramidal neurons in the prefrontal cortex are particularly enriched in 5-HT2A receptors. Their blockade may affect the function of prefrontal–subcortical circuits, an effect that probably underlies the beneficial effects of the addition of atypical antipsychotic drugs, which are 5-HT2A receptor antagonists, to SSRIs in treatment-resistant patients.


Les inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont le plus souvent prescrits comme antidépresseurs parce qu’ils sont bien tolérés et ne produisent pas d’effets secondaires graves. Ils bloquent rapidement le recaptage de la sérotonine (5-HT), mais il faut des semaines de traitement pour que leur effet thérapeutique se fasse sentir. Ce retard est attribuable à des mécanismes d’adaptation présynaptiques et postsynaptiques secondaires à l’inhibition du recaptage. La prévention d’un mécanisme de rétroaction négative fonctionnant au niveau des autorécepteurs de la 5-HT améliore les effets neurochimiques et cliniques des ISRS. Le blocage des récepteurs de la 5-HT2A semble aussi améliorer l’effet clinique des ISRS. Ces récepteurs sont situés dans la région postsynatique par rapport aux axones de 5-HT, principalement dans le néocortex. Les neurones pyramidaux du cortex préfrontal sont particulièrement riches en récepteurs de la 5-HT2A. Leur blocage peut avoir, sur le fonctionnement des circuits préfrontaux-sous-corticaux, un effet qui sous-tend probablement les effets bénéfiques de l’ajout d’antipsychotiques atypiques, qui sont des antagonistes des récepteurs de la 5-HT2A, chez les patients résistants au traitement aux ISRS.

Medical subject headings: antidepressive agents; depression; dorsal raphe nucleus; gamma-aminobutyric acid; medial prefrontal cortex; microdialysis; pindolol; receptors, AMPA; serotonin; serotonin uptake inhibitors.

Submitted July 4, 2003; Revised Dec. 11, 2003; Accepted Dec. 16, 2003

Acknowledgements: Supported by grant FIS 2001-1147 (Instituto Carlos III; Ministry of Health) and the Fundació La Marató TV3. Some of the reviewed studies, carried out by our group, have been supported by research contracts with Bayer and Eli Lilly. Drs. Amargó-Bosch and Puig are recipients of predoctoral fellowships from the Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS).

Competing interests: None declared for Drs. Celada, Puig, Amargó-Bosch and Adell. Dr. Artigas has received speaker and consultant fees from Bristol-Myers Squibb.

Correspondence to: Dr. Francesc Artigas, Department of Neurochemistry, IIBB-CSIC, Rosselló 161, 08036 Barcelona, Spain; fax 3493- 3638301;