Using animal models to test a neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia

Using animal models to test a neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(4):282-86

Barbara K. Lipska, PhD

Clinical Brain Disorders Branch, Intramural Research Program, National Institute of Mental Health, Bethesda, Md.

Abstract

A series of studies has shown that neonatal excitotoxic disconnection of the rat ventral hippocampus may serve as a heuristic model of schizophrenia. The model mimics a spectrum of neurobiologic and behavioural features of schizophrenia. It produces functional pathology in critical brain regions implicated in schizophrenia and connected with the hippocampal formation, namely, the striatum, nucleus accumbens and the prefrontal cortex. These brain regions are also targeted by antipsychotic drugs. Neonatal insult leads in young adulthood to the emergence of abnormalities in a number of dopamine-related behaviours. It also models some of the negative aspects of schizophrenia, such as social impairments and working memory deficits. Moreover, our data show that even transient inactivation of the ventral hippocampus during a critical period of development that produces subtle anatomical changes in the hippocampus may be sufficient to trigger behavioural changes similar to those observed in animals with the permanent excitotoxic lesion. The results of bromodeoxyuridine (BrdU) incorporation studies show that this transient disconnection in the CA1 and CA2 area of the hippocampus may have long-lasting consequences for neurogenesis in the dentate gyrus. Our data suggest that neonatal disconnection of the ventral hippocampus alters development and plasticity of prefrontal cortical circuitry and produces a constellation of behavioural and cellular changes that mimic many aspects of schizophrenia. The neonatal hippocampal disconnection model represents a potential new model of schizophrenia without a gross anatomical lesion.

Résumé

Une série d’études ont démontré que la déconnexion excitotoxique néonatale de l’hippocampe ventral du rat peut servir de modèle heuristique de la schizophrénie. Le modèle imite un éventail de caractéristiques neurobiologiques et comportementales de la schizophrénie. Il produit une pathologie fonctionnelle dans des régions critiques du cerveau incriminées dans la schizophrénie et reliées à la formation de l’hippocampe, soit le néostriatum, le noyau accumbens et le cortex préfrontal. Ces régions du cerveau sont aussi visées par les antipsychotiques. Les atteintes néonatales entraînent chez le jeune adulte l’apparition d’anomalies dans un certain nombre de comportements reliés à la dopamine. Elles produisent aussi certains aspects négatifs de la schizophrénie, comme les déficiences sociales et les déficits de la mémoire de travail. Nos données montrent de plus que même l’inactivation transitoire de l’hippocampe ventral pendant une période critique du développement qui produit des changements anatomiques subtils dans l’hippocampe peut suffire pour déclencher des changements de comportements semblables à ceux qu’on a observés chez des animaux où la lésion excitotoxique est permanente. Les résultats d’études d’incorporation de la bromodéoxyuridine (BrdU) montrent que cette déconnexion transitoire dans la région CA1 et CA2 de l’hippocampe peut avoir des répercussions de longue durée sur la neurogénèse dans le gyrus denté. Nos données indiquent que la déconnexion néonatale de l’hippocampe ventral modifie le développement et la plasticité des circuits du cortex préfrontal et produit une constellation de changements comportementaux et cellulaires qui imitent de nombreux aspects de la schizophrénie. Le modèle de déconnexion de l’hippocampe néonatal peut offrir un nouveau modèle possible de schizophrénie sans lésion anatomique macroscopique.


Medical subject headings: antipsychotic agents; hippocampus; models, animal; neurons; nucleus accumbens; prefrontal cortex; schizophrenia.

Submitted July 4, 2003; Revised Mar. 9, 2004; Accepted Mar. 12, 2004

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Barbara K. Lipska, 10 Center Dr., Bldg. 10, Rm. 4N306, Bethesda, MD 20892-1385; fax 301 402-2751; lipskab@intra.nimh.nih.gov