Postmortem investigations of the pathophysiology of schizophrenia: the role of susceptibility genes

Postmortem investigations of the pathophysiology of schizophrenia: the role of susceptibility genes

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(4):287-93

William R. Perlman, PhD; Cynthia Shannon Weickert, PhD; Mayada Akil, MD; Joel E. Kleinman, MD, PhD

Clinical Brain Disorders Branch, Intramural Research Program, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services, Bethesda, Md.

Abstract

Despite robust evidence for the heritability of schizophrenia, postmortem studies have not traditionally linked cellular and molecular neuropathology with underlying genetic mechanisms in this disorder. The completion of the first draft of the Human Genome Project and the use of novel strategies in studying complex genetic disorders including schizophrenia have led to the identification of a growing list of schizophrenia susceptibility genes. In this review, we describe the strategy used to incorporate 2 potential schizophrenia susceptibility genes in the postmortem investigation of the pathophysiology of schizophrenia driven by 2 well-established hypotheses, the dopamine hypothesis and the neurodevelopmental hypothesis. The first gene codes for catechol-O-methyltransferase, an enzyme involved in catecholamine degradation, and the second gene codes for brain-derived neurotrophic factor, a growth factor implicated in cell survival, synaptogenesis and the development of cortical pyramidal neurons.

Résumé

En dépit de solides preuves du caractère héréditaire de la schizophrénie, les études postmortem n’ont pas habituellement établi de liens entre la neuropathologie cellulaire et moléculaire et les mécanismes génétiques sous-tendant cette affection. L’achèvement de la première version préliminaire du Projet du génome humain et le recours à des stratégies nouvelles pour étudier des troubles génétiques complexes, y compris la schizophrénie, ont permis d’identifier une liste croissante de gènes de sensibilité à la schizophrénie. Dans cette étude, nous décrivons la stratégie suivie pour intégrer deux gènes possibles de sensibilité à la schizophrénie dans l’étude postmortem de la pathophysiologie de la schizophrénie en fonction de deux hypothèses bien établies, celle de la dopamine et celle du neurodéveloppement. Le premier gène code la catéchol-O-méthyltransférase, enzyme qui joue un rôle dans la dégradation des catécholamines, et le deuxième code un facteur neurotrophique dérivé du cerveau, facteur de croissance qui intervient dans la survie des cellules, la synaptogénèse et le développement des neurones pyramidaux du cortex.


Medical subject headings: brain-derived neurotrophic factor; catechol-O-methyltransferase; dopamine; genetic predisposition to disease; glutamate; prefrontal cortex; schizophrenia; substantia nigra; tyrosine hydroxylase.

Submitted July 4, 2003; Revised Feb. 4, 2004; Accepted Feb. 17, 2004

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Joel E. Kleinman, Clinical Brain Disorders Branch, National Institute of Mental Health, 10 Center Dr., Rm. 4S237A, Bethesda, MD 20892-1384; fax 301 480-7795; kleinmaj@intra.nimh.nih.gov