Spontaneously hypertensive rats: further evaluation of age-related memory performance and cholinergic marker expression

Spontaneously hypertensive rats: further evaluation of age-related memory performance and cholinergic marker expression

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J Psychiatry Neurosci 2003;28(3):197-209

Caterina M. Hernandez, BA; Helga Høifødt, Cand Pharm; Alvin V. Terry Jr., PhD

Hernandez, Terry — Program in Clinical and Experimental Therapeutics, University of Georgia, College of Pharmacy (Augusta Campus) and Alzheimer’s Research Center, Medical College of Georgia, and Department of Veterans Affairs Medical Center, Augusta, Ga.; Høifødt — Institute of Pharmacy, University of Tromsø, Tromsø, Norway.

Abstract

Objective: The spontaneously hypertensive rat (SHR), often used to study cardiovascular disease processes, may also be utilized to model certain central nervous system changes associated with memory disorders. Previous work in our laboratory indicated that central nicotinic acetylcholine receptors are markedly diminished and that memory-related task performance is impaired in this rodent phenotype. Due to the well-documented importance of the central cholinergic system to memory processes and its vulnerability to the effects of aging, it was of interest to measure other cholinergic markers and to further evaluate memory function in older SHRs.

Method: Radial arm maze performance was used to assess working memory, quantitative receptor autoradiography with [3H]-pirenzipine, [3H]-AFDX-384 and [3H]- epibatidine (combined with cytisine) was used to determine the densities of muscarinic-M1 and -M2 and nicotinic cholinergic α3 receptors, respectively. Immunoblotting experiments were also used to determine the expression of the presynaptic cholinergic markers, choline acetyltransferase and the vesicular acetylcholine transporter.

Results: Radial arm maze performance was impaired in hypertensive (compared with normotensive Wistar and Wistar-Kyoto) rats, regardless of age. M1 binding was increased in frontal and prefrontal cortical areas in SHR (p < 0.05), whereas M2 densities were higher in the hypertensive phenotype in the caudate putamen. A lower expression of α3-containing nicotinic receptors was observed in the superior colliculus in SHRs. Age-related differences in the expression of the vesicular acetylcholine transporter were noted in the hippocampus. Conclusions: The SHR may be useful to mode some aspects (particularly hypertension-related) of memory disorders, especially those in which cholinergic function is altered.

Résumé

Objectif : Le rat spontanément hypertendu (RSH), souvent utilisé pour étudier les phénomènes morbides cardiovasculaires, peut aussi servir à modéliser certains changements du système nerveux central associés à des troubles de la mémoire. Des travaux antérieurs réalisés dans notre laboratoire ont indiqué que l’activité des récepteurs centraux de l’acétylcholine nicotinique diminue sensiblement et que l’exécution des tâches reliées à la mémoire est réduite chez ce phénotype de rongeurs. En raison de l’importance bien documentée du système cholinergique central pour les processus de la mémoire et de sa vulnérabilité aux effets du vieillissement, il s’avérait intéressant de mesurer d’autres marqueurs cholinergiques et d’évaluer davantage la fonction mémoire chez des RSH plus âgés.

Méthode : On a utilisé les résultats du test du labyrinthe en étoile pour évaluer la mémoire au travail, l’autoradiographie des récepteurs quantitatifs avec la [3H]-pirenzipine, [3H]-AFDX-384 et [3H]-épibatidine (combinée à la cytisine) pour déterminer les densités des récepteurs muscariniques M1 et M2 et cholinergiques nicotiniques α3 respectivement. On a aussi utilisé des expériences de transfert pour déterminer l’expression des marqueurs cholinergiques présynaptiques, de la choline-acétylase et du transporteur vésiculaire de l’acétylcholine.

Résultats : Les résultats du test du labyrinthe en étoile ont diminué chez les rats hypertendus (comparativement à des rats Wistar et Wistar-Kyoto normotendus), sans égard à l’âge. La fixation de M1 dans les régions du cortex frontal et préfontal était accrue chez les RSH (p < 0,05), tandis que les densités de M2 étaient plus élevées dans le putamen caudé chez le phénotype hypertendu. On a observé une expression réduite des récepteurs nicotiniques contenant de l’α3 dans le colliculus supérieur chez les RSH. Dans l’hippocampe, on a constaté des différences liées à l’âge dans l’expression du transporteur de l’acétylcholine vésiculaire. Conclusions : Le RSH peut être utile pour modéliser certains aspects des troubles de la mémoire (reliés particulièrement à l’hypertension), spécialement dans les cas où la fonction cholinergique est modifiée.


Medical subject headings: acetylcholine; aging; hypertension; memory disorders; models, animal; rats, inbred SHR; rats, inbred WKY; receptors, cholinergic.

Submitted Sept. 11, 2002; Revised Dec. 30, 2002; Accepted Jan. 9, 2003

Acknowledgements: We thank Dr. Jennifer Waller for biostatistical consults.
This work was supported in part by the American Heart Association (Southeastern Affiliate), the American Psychological Association’s Minority Fellowship in Neuroscience (MH#18882) Program, the American Foundation for Pharmaceutical Education’s Pre-doctoral Fellowship Program and the Medical College of Georgia Foundation.

Research and Ethics Committee: Dr. Ramón de la Fuente Muñiz, Dr. María Elena Medina Mora, Dr. Augusto Fernández Guardiola, Dr. Carlos Campillo Serrano, Dr. Humberto Nicolini Sánchez.

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Alvin V. Terry Jr., University of Georgia College of Pharmacy and Medical College of Georgia Alzheimer’s Research Center, CJ-1020, Medical College of Georgia, Augusta, GA 30912-2450; fax 706 721-3994; aterry@mail.mcg.edu