Understanding antipsychotic “atypicality”: a clinical and pharmacological moving target

Understanding antipsychotic “atypicality”: a clinical and pharmacological moving target

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J Psychiatry Neurosci 2003;28(4):275-84

Gary Remington, MD, PhD

Department of Psychiatry, University of Toronto and Schizophrenia Program, Centre for Addiction and Mental Health,
Toronto, Ont.

Abstract

The introduction of a number of new antipsychotics in the last decade has generated considerable excitement regarding the treatment of schizophrenia and related psychotic conditions. Clinically, it has produced changing expectations regarding treatment outcome, while academically it has encouraged a re-evaluation and expansion of theories of the pathophysiology of schizophrenia and antipsychotic activity. In this review, the development of antipsychotics is traced, beginning with chlorpromazine’s introduction in the early 1950s, and followed to the present. Despite 50 years of use and a plethora of antipsychotics available worldwide, our conceptualization of their major mode of action remains essentially unchanged. It was shortly after their development that attention turned to the importance of dopamine, and in particular the dopamine D2 receptor. Current thinking has elaborated on this model, with serotonin and glutamate receiving the greatest attention most recently, but D2 antagonism remains the sine qua non of antipsychotic activity. Although the notion of “atypical” remains somewhat of a moving target, we do have at our disposal a new generation of antipsychotics that reflect a different clinical profile from their conventional counterparts. The precise degree of these differences and the underlying mechanisms remain unclear, however. The direction new antipsychotic development takes will undoubtedly hinge on answers to these questions.

Résumé

Au cours de la dernière décennie, l’introduction d’un certain nombre de nouveaux antipsychotiques a -suscité beaucoup d’enthousiasme dans le traitement de la schizophrénie et des troubles psychotiques connexes. Dans le contexte clinique, ces nouveaux médicaments ont entraîné une évolution des attentes relatives à l’issue du traitement, tandis que dans les milieux universitaires, ils ont favorisé la réévaluation et l’enrichissement des théories de la pathophysiologie de la schizophrénie et de l’action antipsychotique. Cette étude décrit le développement des antipsychotiques de l’introduction de la chlorpromazine, au début des années 1950, jusqu’à aujourd’hui. Bien qu’il y ait pléthore d’antipsychotiques disponibles à l’échelle mondiale et qu’on utilise ces médicaments depuis 50 ans, la façon dont nous concevons leur principal mode d’action demeure essentiellement la même. Peu de temps après le développement des antipsychotiques, on a prêté attention à l’importance de la dopamine, et plus particulièrement au récepteur dopaminergique D2. Les réflexions actuelles s’articulent autour de ce modèle. Si, récemment, on a accordé le plus d’attention à la sérotonine et au glutamate, l’antagonisme du récepteur D2 demeure le préalable absolu de l’activité antipsychotique. Encore que la notion «d’atypique» demeure insaisissable Review Paper Examen critique Understanding antipsychotic “atypicality”: a clinical and pharmacological moving target Gary Remington, MD, PhD Department of Psychiatry, University of Toronto and Schizophrenia Program, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, Ont. Correspondence dans une certaine mesure, nous disposons d’une nouvelle génération d’antipsychotiques reflétant un profil clinique différent de celui de leurs équivalents classiques. Ceci dit, le degré de différence exact et les mécanismes sous-jacents ne sont toujours pas clairs. Il ne fait aucun doute que le développement des nouveaux antipsychotiques sera fondé sur les réponses à ces questions.


Medical subject headings: antipsychotic agents; clozapine; dopamine; glutamic acid; psychopharmacology; receptors, dopamine; schizophrenia; serotonin; treatment outcome.

Submitted Sept. 9, 2002; Revised Jan. 15, 2003; Accepted Jan. 22, 2003

Acknowledgements: I thank Dr. Shitij Kapur for his ongoing collaboration, which is reflected in numerous aspects of this manuscript.

Competing interests: Dr. Remington is a consultant for Janssen, Eli Lilly, Pfizer, AstraZeneca, Novartis and Bristol-Myers Squibb; has received honoraria for PET research from Janssen, Eli Lilly, Pfizer and AstraZeneca; and has received speaker fees from Janssen, Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer and Novartis.

Correspondence to: Dr. Gary Remington, Centre for Addiction and Mental Health, 250 College St., Toronto ON M5T 1R8; fax 416 979-6849; gary_remington@camh.net