The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-α-induced depression

The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-α-induced depression

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(1):11-17

Marieke C. Wichers, MSc; Michael Maes, MD, PhD

Department of Psychiatry and Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, the Netherlands.

Abstract

The mechanisms by which administration of interferon-α induces neuropsychiatric side effects, such as depressive symptoms and changes in cognitive function, are not clear as yet. Direct influence on serotonergic neurotransmission may contribute to these side effects. In addition, the enzyme indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO), which converts tryptophan into kynurenine, may play an important role, first, because IDO activation leads to reduced levels of tryptophan, the precursor of serotonin (5-HT), and thus to reduced central 5-HT synthesis. Second, kynurenine metabolites such as 3-hydroxy-kynurenine (3-OHKYN) and quinolinic acid (QUIN) have toxic effects on brain function. 3-OH-KYN is able to produce oxidative stress by increasing the production of reactive oxygen species (ROS), and QUIN may produce overstimulation of hippocampal N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, which leads to apoptosis and hippocampal atrophy. Both ROS overproduction and hippocampal atrophy caused by NMDA overstimulation have been associated with depression.

Résumé

Les mécanismes par lesquels l’administration d’interféron alpha provoque des effets secondaires neuropsychiatriques comme des symptômes de dépression et des changements de la fonction cognitive ne sont pas encore clairs. L’influence directe sur la neurotransmission sérotoninergique peut contribuer à ces effets secondaires. La 2,3-dioxygénase (IDO), enzyme qui convertit le tryptophane en cynurénine, peut en outre jouer un rôle important tout d’abord parce que l’activation de l’IDO entraîne une réduction des concentrations de tryptophane, précurseur de la sérotonine (5-HT) et, par conséquent, une baisse de la synthèse centrale de 5-HT. De plus, des métabolites de la cynurénine, comme la 3-hydroxycynurénine (3-OH-KYN) et l’acide quinolinique (QUIN), ont des effets toxiques sur la fonction cérébrale. La 3-OH-KYN peut produire un stress oxydatif en élevant la production d’espèces réagissant à l’oxygène (ERO) et la QUIN peut produire une surstimulation des récepteurs de la N-méthyl-D-aspartate (NMDA) de l’hippocampe, qui entraîne l’apoptose cellulaire et une atrophie de l’hippocampe. La surproduction d’ERO et l’atrophie de l’hippocampe causée par la surstimulation de la NMDA ont toutes deux été associées à la dépression.


Medical subject headings: depression; interferon-alpha; serotonin; tryptophan.

Submitted Oct. 29, 2002; Revised Mar. 6, 2003; Accepted Mar. 17, 2003

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Ms. M.C. Wichers, Department of Psychiatry and Neuropsychology, Maastricht University, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, the Netherlands; fax 31 43 3299708; m.wichers@sp.unimaas.nl