Orphanin FQ/nociceptin suppresses motor activity through an action along the mesoaccumbens axis in rats

Orphanin FQ/nociceptin suppresses motor activity through an action along the mesoaccumbens axis in rats

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(2):116-123

Shridhar Narayanan, PhD; Hoa Lam, BSc; F. Ivy Carroll, PhD; Kabirullah Lutfy, PhD

Narayanan, Lam, Lutfy — Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Neuropsychiatric Institute, UCLA,
Los Angeles, Calif.; Carroll — Department of Chemistry and Life Sciences, Research Triangle Institute, Research Triangle Park, NC; Lutfy — Department of Pharmaceutical Sciences, Western University of Health Sciences, Pomona, Calif.

Abstract

Objective: Intracerebroventricular administration of orphanin FQ/nociceptin (OFQ/N), the endogenous agonist ligand of the opioid receptor-like (ORL-1) receptor, decreases extracellular levels of dopamine and suppresses motor activity. The presence of the ORL-1 receptor on mesoaccumbal and nigrostriatal dopaminergic neurons raises the possibility that an action along these pathways may be one means by which OFQ/N produces motor suppression. Thus, the present study used local administration of OFQ/N into the ventral tegmental area (VTA), the substantia nigra, the nucleus accumbens and the striatum to determine the contribution of cell-body regions and terminal fields of the dopaminergic neurons to the motor-suppressant effect of OFQ/N.

Methods: Rats were implanted bilaterally with guide cannulae into one of the brain regions and tested 4 days later. First, the effect of a single dose of OFQ/N (30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was determined after direct injection into the VTA, substantia nigra, nucleus accumbens or striatum. Rats were habituated to activity chambers for 1 hour and then injected with either artificial cerebrospinal fluid or OFQ/N into one of the brain regions, and motor activity was recorded for a further 1 hour. Next, the dose–response effect of intra-VTA or intranigral OFQ/N (3 μg or 30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was examined. Finally, the effect of intra-VTA OFQ/N (3 μg or 30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was determined in the presence of J-113397, an ORL-1 receptor antagonist.

Results: OFQ/N suppressed motor activity when injected into the VTA and to a lesser extent after direct injection into the nucleus accumbens. However, OFQ/N failed to attenuate motor activity significantly after injection into the substantia nigra or the striatum. Subsequent dose–response studies showed that OFQ/N suppressed motor activity even at a 10-fold-lower dose after intrategmental but not intranigral administration. The motor-suppressant action of intra-VTA OFQ/N was attenuated by J- 113397 (1.5 μg/0.5 μL per side) administered into the VTA 10 minutes before administration of OFQ/N.

Conclusion: Our results indicate that OFQ/N suppresses motor activity through activation of the ORL- 1 receptor primarily through an action in the VTA.

Résumé

Objectif : L’administration intracérébroventriculaire d’orphanine FQ/nociceptine (OFQ/N), ligand agoniste endogène du récepteur ORL-1 (de type récepteur aux opioïdes), diminue les niveaux extracellulaires de dopamine et supprime l’activité motrice. La présence du récepteur ORL-1 sur les neurones du système dopaminergique méso-accumbens et nigrostrié soulève la possibilité qu’une action sur ces cycles représente une façon pour l’OFQ/N de supprimer l’activité motrice. Aussi, la présente étude a utilisé l’administration locale d’OFQ/N dans l’aire tegmentale ventrale (ATV), la substance noire, le noyau accumbens et le striatum pour déterminer si les régions du corps cellulaire et les zones terminales des neurones dopaminergiques contribuaient à l’effet suppresseur de l’OFQ/N sur l’activité motrice.

Méthodes : On a implanté bilatéralement chez des rats un cathéter-guide dans une des régions cérébrales puis procédé à des essais quatre jours plus tard. On a d’abord déterminé l’effet d’une dose unique d’OFQ/N (30 μg/ 0,5 μL par côté) sur l’activité motrice après injection directe dans l’ATV, la substance noire, le noyau accumbens ou le striatum. Après avoir acclimaté les rats à des chambres d’activité pendant une heure, on leur a injecté soit un liquide cérébrospinal artificiel, soit de l’OFQ/N dans l’une des régions cérébrales, puis on a enregistré l’activité motrice pendant une autre heure. On a ensuite examiné l’effet dose-réaction de l’OFQ/N à l’intérieur de l’aire tegmentale ou de la substance noire (3 μg ou 30 μg/0,5 μL par côté) sur l’activité motrice. Enfin, on a déterminé, en présence de J-113397, un antagoniste du récepteur ORL-1, l’effet de l’OFQ/N à l’intérieur de l’ATV (3 μg ou 30 μg/0,5 μL par côté) sur l’activité motrice.

Résultats : L’OFQ/N a supprimé l’activité motrice après injection dans l’ATV et, dans une moindre mesure, après injection directe dans le noyau accumbens. Toutefois, l’OFQ/N n’a pas réduit substantiellement l’activité motrice après injection dans la substance noire ou dans le striatum. Des études subséquentes de la doseréaction ont révélé que l’OFQ/N supprimait l’activité motrice même après administration d’une dose 10 fois moins forte dans l’aire tegmentale mais non dans la substance noire. La suppression d’activité motrice induite par l’OFQ/N à l’intérieur de l’ATV a été atténuée par J-113397 (1,5 μg/0,5 μL par côté) administré dans l’ATV dix minutes avant l’administration d’OFQ/N.

Conclusion : Nos résultats indiquent que l’OFQ/N supprime l’activité motrice par activation du récepteur ORL-1, en grande partie par un effet dans l’ATV.


Medical subject headings: ligands; models, animal; motor activity; nucleus accumbens; rats; receptors, opioid; striatum; substantia nigra; ventral tegmental area.

Submitted Dec. 31, 2002; Revised May 6, 2003; July 2, 2003; Accepted July 8, 2003

Acknowledgements: The authors would like to thank Dr. Nigel T. Maidment for his comments and support. We are grateful to former students, including Imran Khaliq and Sharifeh Farasat, for their technical assistance. This study was supported in part by a National Institute on Drug Abuse grant (K01 DA00411) and a National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award to K.L.

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Kabirullah Lutfy, Department of Pharmaceutical Sciences, Western University of Health Sciences, 309 E Second St., Pomona CA 91766; fax 909 469-5600; klutfy@westernu.edu