Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors

Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(2):126-133

Michel Bourin, MD, PharmD; Elisabeth Mocaër, PhD; Roger Porsolt, PhD

Bourin — EA 3256, Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, Nantes, France, and Neurochemical Research Unit, Department of Psychiatry, University of Alberta, Edmonton, Alta.; Mocaër — Institut de Recherches Internationales Servier, Courbevoie, France; Porsolt — Porsolt and Partners Pharmacology, Boulogne-Billancourt, France.

Abstract

Objective: Intracerebroventricular administration of orphanin FQ/nociceptin (OFQ/N), the endogenous agonist ligand of the opioid receptor-like (ORL-1) receptor, decreases extracellular levels of dopamine and suppresses motor activity. The presence of the ORL-1 receptor on mesoaccumbal and nigrostriatal dopaminergic neurons raises the possibility that an action along these pathways may be one means by which OFQ/N produces motor suppression. Thus, the present study used local administration of OFQ/N into the ventral tegmental area (VTA), the substantia nigra, the nucleus accumbens and the striatum to determine the contribution of cell-body regions and terminal fields of the dopaminergic neurons to the motor-suppressant effect of OFQ/N.

Methods: Rats were implanted bilaterally with guide cannulae into one of the brain regions and tested 4 days later. First, the effect of a single dose of OFQ/N (30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was determined after direct injection into the VTA, substantia nigra, nucleus accumbens or striatum. Rats were habituated to activity chambers for 1 hour and then injected with either artificial cerebrospinal fluid or OFQ/N into one of the brain regions, and motor activity was recorded for a further 1 hour. Next, the dose–response effect of intra-VTA or intranigral OFQ/N (3 μg or 30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was examined. Finally, the effect of intra-VTA OFQ/N (3 μg or 30 μg/0.5 μL per side) on motor activity was determined in the presence of J-113397, an ORL-1 receptor antagonist.

Results: OFQ/N suppressed motor activity when injected into the VTA and to a lesser extent after direct injection into the nucleus accumbens. However, OFQ/N failed to attenuate motor activity significantly after injection into the substantia nigra or the striatum. Subsequent dose–response studies showed that OFQ/N suppressed motor activity even at a 10-fold-lower dose after intrategmental but not intranigral administration. The motor-suppressant action of intra-VTA OFQ/N was attenuated by J- 113397 (1.5 μg/0.5 μL per side) administered into the VTA 10 minutes before administration of OFQ/N.

Conclusion: Our results indicate that OFQ/N suppresses motor activity through activation of the ORL- 1 receptor primarily through an action in the VTA.

Résumé

Objectif : L’administration intracérébroventriculaire d’orphanine FQ/nociceptine (OFQ/N), ligand agoniste endogène du récepteur ORL-1 (de type récepteur aux opioïdes), diminue les niveaux extracellulaires de dopamine et supprime l’activité motrice. La présence du récepteur ORL-1 sur les neurones du système dopaminergique méso-accumbens et nigrostrié soulève la possibilité qu’une action sur ces cycles représente une façon pour l’OFQ/N de supprimer l’activité motrice. Aussi, la présente étude a utilisé l’administration locale d’OFQ/N dans l’aire tegmentale ventrale (ATV), la substance noire, le noyau accumbens et le striatum pour déterminer si les régions du corps cellulaire et les zones terminales des neurones dopaminergiques contribuaient à l’effet suppresseur de l’OFQ/N sur l’activité motrice.

Méthodes : On a implanté bilatéralement chez des rats un cathéter-guide dans une des régions cérébrales puis procédé à des essais quatre jours plus tard. On a d’abord déterminé l’effet d’une dose unique d’OFQ/N (30 μg/ 0,5 μL par côté) sur l’activité motrice après injection directe dans l’ATV, la substance noire, le noyau accumbens ou le striatum. Après avoir acclimaté les rats à des chambres d’activité pendant une heure, on leur a injecté soit un liquide cérébrospinal artificiel, soit de l’OFQ/N dans l’une des régions cérébrales, puis on a enregistré l’activité motrice pendant une autre heure. On a ensuite examiné l’effet dose-réaction de l’OFQ/N à l’intérieur de l’aire tegmentale ou de la substance noire (3 μg ou 30 μg/0,5 μL par côté) sur l’activité motrice. Enfin, on a déterminé, en présence de J-113397, un antagoniste du récepteur ORL-1, l’effet de l’OFQ/N à l’intérieur de l’ATV (3 μg ou 30 μg/0,5 μL par côté) sur l’activité motrice.

Résultats : L’OFQ/N a supprimé l’activité motrice après injection dans l’ATV et, dans une moindre mesure, après injection directe dans le noyau accumbens. Toutefois, l’OFQ/N n’a pas réduit substantiellement l’activité motrice après injection dans la substance noire ou dans le striatum. Des études subséquentes de la doseréaction ont révélé que l’OFQ/N supprimait l’activité motrice même après administration d’une dose 10 fois moins forte dans l’aire tegmentale mais non dans la substance noire. La suppression d’activité motrice induite par l’OFQ/N à l’intérieur de l’ATV a été atténuée par J-113397 (1,5 μg/0,5 μL par côté) administré dans l’ATV dix minutes avant l’administration d’OFQ/N.

Conclusion : Nos résultats indiquent que l’OFQ/N supprime l’activité motrice par activation du récepteur ORL-1, en grande partie par un effet dans l’ATV.


Medical subject headings: antidepressive agents; melatonin; mice; models, animal; serotonin; rats.

Submitted Nov. 12, 2002; Revised Apr. 17, 2003; June 27, 2003; July 21, 2003; Accepted Aug. 11, 2003

Competing interests: Dr. Bourin has received sponsorship from Laboratoires Servier. Dr. Mocaër has been employed by the Institut de Recherches Internationales Servier (IRIS). Dr. Porsolt has had a paid consultancy with IRIS.

Correspondence to: Dr. Michel Bourin, EA 3256, Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, 1, rue Gaston Veil, BP 53508, F 44035 Nantes Cedex 1, France; fax 33 02 40 41 28 56; mbourin@sante.univ-nantes.fr