Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression

Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression

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J Psychiatry Neurosci 2004;29(3):185-93

Nicholas Barden

Neuroscience Research Department, Centre Hospitalier de l’Université Laval Research Centre, and Department of
Anatomy and Physiology, Université Laval, Sainte-Foy, Que.

Abstract

Major alterations of the hypothalamic–pituitary–adrenocortical (HPA) system that can be reversed by successful
antidepressant therapy are often seen in depressed patients. Persuasive evidence points to the involvement
of a dysfunctional glucocorticoid receptor (GR) system in these changes. Support for this also
comes from studies of transgenic mice that express an antisense RNA, complementary to the GR mRNA,
and have numerous neuroendocrine characteristics of human depression as well as altered behaviour.
Many of these neuroendocrine and behavioural characteristics of the transgenic mice can be reversed by
antidepressants. A possible explanation for this is that the antidepressant-induced increase in GRs renders
the HPA axis more sensitive to glucocorticoid feedback. This new insight into antidepressant drug action
suggests a novel approach to the development of antidepressant drugs.

Résumé

On constate souvent chez les patients déprimés des altérations majeures de l’axe hypothalamohypophyso- surrénalien (HPA) qu’il est possible d’inverser par une thérapie fructueuse aux antidépresseurs. Des données probantes convaincantes incriminent dans ces changements un système dysfonctionnel de récepteurs des glucocorticoïdes (RG). Des études portant sur des souris transgéniques qui expriment un ARN antisens, complémentaire de l’ARNm des RG, qui présentent de nombreuses caractéristiques neuroendocriniennes de la dépression humaine, ainsi que des altérations du comportement, appuient cette affirmation. Les antidépresseurs permettent d’inverser un grand nombre de ces caractéristiques neuroendocriniennes et comportementales des souris transgéniques. Le phénomène pourrait s’expliquer par l’augmentation, provoquée par les antidépresseurs, des RG qui sensibilise l’axe HPA à la rétroaction des glucocorticoïdes. Cette nouvelle connaissance de l’action des antidépresseurs indique une nouvelle façon d’aborder la mise au point de ces médicaments.


Medical subject headings: antidepressive agents; corticotropin; depression; hypothalamus; models, animal; pituitary–adrenal system; receptors, glucocorticoid.

Submitted July 4, 2003; Revised Nov. 26, 2003; Accepted Dec. 1, 2003

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Nicholas Barden, Neuroscience Research Department, Centre Hospitalier de l’Université Laval Research Centre, 2705 boul. Laurier, RC-9800, Sainte-Foy QC G1V 4G2; fax 418 654-2753; barden@crchul.ulaval.ca