Interactions between ß-amyloid and central cholinergic neurons: implications for Alzheimer’s disease

Interactions between ß-amyloid and central cholinergic neurons: implications for Alzheimer's disease

PDF

J Psychiatry Neurosci 2004;29(6):427-41

Satyabrata Kar, PhD; Stephen P.M. Slowikowski, BSc; David Westaway, PhD; Howard T.J. Mount, PhD

Kar, Slowikowski — Departments of Medicine (Neurology) and Psychiatry, University of Alberta, Edmonton, Alta.; Westaway, Mount — Centre for Research in Neurodegenerative Diseases; Westaway — Department of Laboratory Medicine
and Pathobiology; Mount — Department of Medicine (Neurology), University of Toronto, Ont.

Abstract

Alzheimer’s disease is an age-related neurodegenerative disorder that is characterized by a progressive loss of memory and deterioration of higher cognitive functions. The brain of an individual with Alzheimer’s disease exhibits extracellular plaques of aggregated β-amyloid protein (Aβ), intracellular neurofibrillary tangles that contain hyperphosphorylated tau protein and a profound loss of basal forebrain cholinergic neurons that innervate the hippocampus and the neocortex. Aβ accumulation may trigger or contribute to the process of neurodegeneration. However, the mechanisms whereby Aβ induces basal forebrain cholinergic cell loss and cognitive impairment remain obscure. Physiologically relevant concentrations of Aβ-related peptides have acute, negative effects on multiple aspects of acetylcholine (ACh) synthesis and release, without inducing toxicity. These data suggest a neuromodulatory influence of the peptides on central cholinergic functions. Long-term exposure to micromolar Aβ induces cholinergic cell toxicity, possibly via hyperphosphorylation of tau protein. Conversely, activation of selected cholinergic receptors has been shown to alter the processing of the amyloid precursor protein as well as phosphorylation of tau protein. A direct interaction between Aβ and nicotinic ACh receptors has also been demonstrated. This review addresses the role of Aβ-related peptides in regulating the function and survival of central cholinergic neurons and the relevance of these effects to cholinergic deficits in Alzheimer’s disease. Understanding the functional interrelations between Aβ peptides, cholinergic neurons and tau phosphorylation will unravel the biologic events that precede neurodegeneration and may lead to the development of more effective pharmacotherapies for Alzheimer’s disease.

Résumé

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative reliée à l’âge caractérisée par une perte progressive de la mémoire et la détérioration des fonctions cognitives supérieures. Le cerveau d’une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer contient des plaques extracellulaires de protéine β-amyloïde (Aβ) agrégée et des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires qui contiennent de la protéine tau hyperphosphorylée, et présente une perte profonde de neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal qui innervent l’hippocampe et le néocortex. L’accumulation de protéine Aβ peut déclencher le processus de neurodégénération ou y contribuer. Les mécanismes par lesquels la protéine Aβ provoque la perte de cellules cholinergiques du cerveau antérieur basal et la déficience de la cognition demeurent toutefois obscurs. Des concentrations physiologiquement pertinentes de peptides reliés à la protéine Aβ ont des effets négatifs aigus sur de multiples aspects de la synthèse et de la libération de l’acétylcholine (ACh) sans provoquer de toxicité. Ces données indiquent que les peptides ont peut-être une influence neuromodulatrice sur les fonctions cholinergiques centrales. L’exposition chronique à des protéines Aβ micromolaires provoque la toxicité des cellules cholinergiques, peut-être par l’hyperphosphorylation de la protéine tau. On a par ailleurs démontré que l’activation de certains récepteurs cholinergiques altère la transformation de la protéine précurseur amyloïde, ainsi que la phosphorylation de la protéine tau. On a aussi démontré l’existence d’un lien direct entre la protéine Aβ et les récepteurs de l’ACh nicotiniques. Cette étude porte sur le rôle des peptides reliés à la protéine Aβ dans la régulation de la fonction et de la survie des neurones cholinergiques centraux et la pertinence de ces effets pour les déficits cholinergiques dans les cas de maladie d’Alzheimer. La compréhension des liens fonctionnels entre les peptides Aβ, les neurones cholinergiques et la phosphorylation de la protéine tau précisera les éléments biologiques qui précèdent la neurodégénération et pourra peut-être déboucher sur la mise au point de pharmacothérapies plus efficaces contre la maladie d’Alzheimer.


Medical subject headings: acetylcholine; Alzheimer disease; amyloid; models, animal; neurodegenerative diseases; neuromodulation.

Submitted Aug. 29, 2003; Accepted Nov. 27, 2003

Acknowledgement: We gratefully acknowledge the many contributions of Drs. Rémi Quirion, Elvire Vaucher, David Seto and Wen- Hua Zheng to this research program. We gratefully acknowledge the support of the Canadian Institutes of Health Research (S.K., D.W. and H.T.J.M.) and the Alzheimer Society of Ontario (D.W. and H.T.J.M.).

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Satyabrata Kar, Neurochemical Research Unit, Departments of Medicine (Neurology) and Psychiatry, Walter Mackenzie Centre, University of Alberta, Edmonton AB T6G 2B7; fax 780 492-6841; skar@ualberta.ca