Changes in 5-HT1A receptor binding and G-protein activation in the rat brain after estrogen treatment: comparison with tamoxifen and raloxifene

Changes in 5-HT1A receptor binding and G-protein activation in the rat brain after estrogen treatment: comparison with tamoxifen and raloxifene

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J Psychiatry Neurosci 2005;30(2):110-117

Maryvonne Le Saux, MSc; Thérèse Di Paolo, PhD

Molecular Endocrinology and Oncology Research Center, and Faculté de pharmacie, Université Laval, Québec, Que.

Abstract

Objective: It is thought that an imbalance in serotonergic neurotransmission may underlie many affective disorders. Thus, the serotonin-1A (5-HT1A) receptor is a target for antidepressant and neuroleptic drugs. It has been reported that estrogens modulate serotonergic neurotransmission.Therefore, we investigated the effect of long-term ovariectomy on 5-HT1A receptor–specific binding and G-protein activation
in the brain. Correction therapy with estradiol was compared with treatments using the selective estrogen receptor modulators tamoxifen and raloxifene.

Methods: Four months after ovariectomy, Sprague–Dawley rats were treated with vehicle, 17β-estradiol (80 μg/kg), tamoxifen (1 mg/kg) or raloxifene (1 mg/kg) subcutaneously for 2 weeks. Specific binding to 5-HT1A receptors was assessed by autoradiography of brain sections using the 5-HT1A agonist [3H]8-OH-DPAT. 5-HT1A receptor stimulation was measured using R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPγS-binding autoradiography.

Results: Ovariectomy decreased uterine weight, which was corrected by estradiol; tamoxifen and raloxifene partially corrected this decrease. Hormonal withdrawal and replacement left [3H]8-OH-DPAT-specific binding unchanged in the cortex. In contrast, ovariectomy induced a decrease in R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPγS-specific binding in the cortex; this was corrected by estradiol but was not corrected significantly by tamoxifen or raloxifene. In the hippocampus, ovariectomy had no effect on [3H]8-OH-DPAT-specific binding, whereas only 17β-estradiol treatment decreased this binding in a subregion
of the CA3. Ovariectomy increased R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPγS-specific binding in the dentate gyrus (but not in the CA1 or CA3); this was corrected by estradiol and raloxifene, but not by tamoxifen. In the dorsal raphe nucleus, ovariectomy increased [3H]8-OH-DPAT-specific binding and R-(+)-8-OH-DPAT-stimulated [35S]GTPγS-specific binding; estradiol corrected this increase, but this was not corrected significantly by tamoxifen or raloxifene.

Conclusions: An overall stimulation by estradiol of 5-HT1A receptor–specific binding and coupling was observed, decreasing raphe somatodendritic receptors and increasing cortical postsynaptic receptors.

Résumé

Objectif : On pense qu’un déséquilibre au niveau de la neurotransmission sérotoninergique pourrait sous-tendre un grand nombre des troubles affectifs. C’est pourquoi les antidépresseurs et les neuroleptiques ciblent le récepteur de la sérotonine-1A (5-HT1A ). On a signalé que les oestrogènes modulent la neurotransmission sérotoninergique. Nous avons donc étudié l’effet à long terme d’une ovariectomiesur la liaison spécifique des récepteurs de la 5-HT1A et sur l’activation de la protéine G dans le cerveau. Un traitement correctif faisant appel à l’oestradiol a été comparé avec des traitements fondés sur des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes, le tamoxifène et le raloxifène.

Méthodes : Quatre mois après l’ovariectomie, des rats de Sprague-Dawley ont reçu pendant deux semaines, par voie sous-cutanée, soit le véhicule, de l’oestradiol-17β (80 μg/kg), soit du tamoxifène (1 mg/kg), ou encore du raloxifène (1 mg/kg). On aévalué par autoradiographie de coupes du cerveau la liaison spécifique des récepteurs de la 5-HT1A , au moyen du [3 H]8-OH-DPAT, agoniste de la 5-HT1A . La stimulation des récepteurs de la 5-HT1A a été mesurée au moyen d’une autoradiographie de la liaison du [35 S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT.

Résultats : L’ovariectomie a entraîné une réduction du poids de l’utérus qu’a corrigée le traitement par oestradiol; le tamoxifène et le raloxifène ont corrigé en partie cette réduction. Suite à la suppression des hormones et au traitement de substitution, la liaison spécifique du [3 H]8-OH-DPAT est demeurée la même dans le cortex. Par ailleurs, l’ovariectomie a entraîné une diminution de la liaison spécifique du [35 S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT dans le cortex; l’oestradiol a corrigé cet effet, mais ni le tamoxifène ni le raloxifène ne l’ont corrigé signicativement. En ce qui concerne l’hippocampe, l’ovariectomie n’a pas eu d’effet sur la liaison spécifique du [3 H]8-OH-DPAT, tandis que seul le traitement par oestradiol-17β a entraîné une diminution de cette liaison dans une sous-région du CA3. L’ovariectomie a entraîné un accroissement de la liaison spécifique du [35 S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT dans le gyrus denté (mais pas au niveau du CA1 ou du CA3); l’oestradiol et le raloxifène ont corrigé cet effet, mais non le tamoxifène. Au niveau du noyau du raphé dorsal, l’ovariectomie a entraîné un accroissement de la liaison spécifique du [3 H]8-OHDPAT ainsi que de la liaison spécifique du [35 S]GTPγS stimulée par le R-(+)-8-OH-DPAT; l’oestradiol a corrigé cet accroissement, mais le tamoxifène et le raloxifène ne l’ont pas corrigé significativement.

Conclusions : On a observé que l’oestradiol entraîne une stimulation générale de la liaison spécifique et du couplage des récepteurs de la 5-HT1A avec une diminution des récepteurs somatodendritiques du raphé et une augmentation des récepteurs postsynaptiques corticaux.


Medical subject headings: G proteins; models, animal; raloxifene; rats; receptors, serotonin; tamoxifen.

Submitted Dec. 29, 2003; Revised Apr. 1, 2004; Accepted Apr. 6, 2004

Acknowledgements: A grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to Dr. Di Paolo supported this research. Ms. Le Saux holds a studentship from the Fondation de l’Universtité Laval.

Competing interests: None declared.

Correspondence to: Dr. Thérèse Di Paolo, Molecular Endocrinology and Oncology Research Center, Laval University Medical Centre (CHUL), 2705 Laurier Blvd., Sainte-Foy QC G1V 4G2; fax 418 654-2761; therese.dipaolo@crchul.ulaval.ca