Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder

Selective GABAergic treatment for panic? Investigations in experimental panic induction and panic disorder

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J Psychiatry Neurosci 2005;30(3):167-75

Peter Zwanzger, MD; Rainer Rupprecht, MD

Zwanzger, Rupprecht — Anxiety Research Unit and Anxiety Outpatient Clinic, Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany; Zwanzger — University of Ottawa Institute of Mental Health Research, Ottawa, Ont.

Abstract

γ-Aminobutyric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). It exerts its rapid inhibitory action mostly through GABAA receptors, which are targets for benzodiazepines, barbiturates, neuroactive steroids and distinct anticonvulsive agents. There is considerable evidence that dysfunction of GABAA receptors or dysregulation of GABA concentrations in the CNS (or both) plays an important role in the pathophysiology of panic disorder. Currently, benzodiazepines are the only drugs directly targeting the GABAA receptors that are approved for the treatment of anxiety disorders. Because of their well-known anxiolytic effects, they are widely used in this setting, but side effects limit their use in long-term treatment. The question of whether drugs that selectively increase GABA concentrations in the CNS could improve symptoms of anxiety has been discussed. Recent investigations by our group have demonstrated that enhancement of endogenous GABA (through blockade of GABA transaminase by vigabatrin or through inhibition of GABA transporters by tiagabine) exerts anxiolytic effects on experimentally induced panic. Our studies in healthy volunteers have shown that both compounds lead to a significant reduction in panic symptoms elicited by cholecystokinin-tetrapeptide. Moreover, benzodiazepine-like effects on the activity of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis have been observed in association with vigabatrin treatment. Small open studies in patients with panic disorder also showed an improvement in panic and anxiety with both compounds. This review summarizes our recent research on the effects of selective GABAergic treatment in experimentally induced panic and outlines the possible role of compounds targeting the GABA binding site of the GABAA–benzodiazepine receptor for the treatment of panic and anxiety.

Résumé

L’acide gamma-amino butyrique (GABA) est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important du système nerveux central. Le GABA exerce son action inhibitrice rapide principalement au travers des récepteurs GABAA, qui sont les sites d’actions des benzodiazépines, des barbituriques, des stéroides neuroactifs et de certains agents anticonvulsifs. Beaucoup de données probantes indiquent qu’un dysfonctionnement des récepteurs GABAA ou un déséquilibre des concentrations de GABA dans le système nerveux central (ou les deux) joue un rôle majeur dans la pathophysiologie du trouble panique. Les benzodiazépines sont actuellement les seuls médicaments commercialisés pour le traitement des troubles anxieux qui agissent directement sur les récepteurs GABAA. Comme leurs effets anxiolytiques
sont bien connus, ils sont largement utilisés dans ce contexte, mais leurs effets secondaires limitent toutefois leur utilisation pour le traitement à long terme. On s’est demandé si les médicaments qui augmentent sélectivement les concentrations de GABA dans le système nerveux central pourraient améliorer les symptômes d’anxiété. Des recherches récentes faites par notre groupe ont démontré que l’augmentation du GABA endogène (par blocage de la transaminase GABA par la vigabatrine ou par inhibition des transporteurs GABA par la tiagabine) exerce des effets anxiolytiques sur les symptômes de panique provoqués en laboratoire. Nos études réalisées sur des volontaires sains ont montré que ces deux agents induisent une réduction marquée et significative des symptômes de panique provoqués par cholecystokinine-tetrapeptide. De plus, après traitement par la vigabatrine, des effets similaires à ceux des benzodiazépines sur l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-cortical ont été observés. De petites études préliminaires non contrôlées réalisées sur des patients souffrant de trouble panique ont aussi montré que les deux produits réduisaient les niveaux de panique et d’anxiété. Cette revue résume nos recherches récentes sur les effets des traitements GABAergiques sur les attaques de panique provoquées de manière expérimentale et démontre le rôle possible des produits agissant sur le site de liaison GABA du récepteur GABAA– benzodiazépine dans le traitement du trouble panique et de l’anxiété.


Medical subject headings: gamma-aminobutyric acid; panic; anxiety; vigabatrin; tiagabine; alprazolam.

Submitted Sept. 19, 2003; Revised Mar. 10, 2004; July 28, 2004; Accepted Aug. 3, 2004

Acknowledgement: The authors thank Dr. Martine Flament for her kind advice.

Competing interests: None declared.

Contributors: The review was conceived by both authors, and Dr. Zwanzger designed and drafted the article. Both Dr. Zwanzger and Dr. Rupprecht participated in revising the manuscript, and gave final approval for the article to be published.

Correspondence to: Dr. Peter Zwanzger, Anxiety Research Unit and Anxiety Outpatient Clinic, Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-Universität, Nussbaumstrasse 7, 80336 Munich, Germany; fax +49-89-5160-5869; zwanzger@med.uni-muenchen.de