Responsiveness of 5-HT1A and 5-HT2 receptors in the rat orbitofrontal cortex after long-term serotonin reuptake inhibition

Responsiveness of 5-HT1A and 5-HT2 receptors in the rat orbitofrontal cortex after long-term serotonin reuptake inhibition

PDF

J Psychiatry Neurosci 2005;30(4):268-74

Mostafa El Mansari, PhD; Pierre Blier, MD, PhD

University of Ottawa Institute of Mental Health Research, Ottawa, Ont.

Abstract

Background: The only antidepressant drugs that are effective in the treatment of obsessive–compulsive disorder (OCD) are those that effectively block the reuptake of serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT). In humans, positron emission tomography studies have implicated the orbitofrontal cortex (OFC) in the mediation of OCD symptoms. In animals, administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for 8 weeks (but not 3 weeks) led to increased release of 5-HT in the OFC, because of desensitization of the terminal 5-HT autoreceptors. However, the increase in synaptic levels of 5-HT in the OFC after long-term administration of SSRIs might be cancelled out by desensitization of postsynaptic 5-HT receptors. This study was undertaken to investigate if these OFC receptors adapt under such conditions.

Methods: In vivo electrophysiologic techniques were used in this animal study. Male Sprague–Dawley rats received the SSRI paroxetine or vehicle control, delivered by implanted osmotic minipumps, for 3 or 8 weeks. With the rats under anesthesia, neuronal responsiveness to the microiontophoretic application of various drugs was assessed by determining the number of spikes suppressed per nanoampere of ejection current.

Results: After administration of paroxetine for either 3 weeks or 8 weeks, there was no modification in the inhibitory effect of 5-HT, the preferential 5-HT2A receptor agonist (+)-1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-2-aminopropane hydrochloride (DOI) or the preferential 5-HT2C receptor agonist 3-chlorophenyl piperazine dihydrochloride (mCPP). In contrast, the inhibitory effect of the 5-HT1A receptor agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propilamino)-tetralin (8-OH-DPAT) was attenuated in the OFC after both 3 and 8 weeks of paroxetine administration.

Conclusion: These results indicate a desensitization of postsynaptic 5-HT1A receptors in the OFC but a lack of compensatory adaptation of the 5-HT receptor(s) mediating the main effect of 5-HT in this brain region. These observations imply that the activation of normosensitive postsynaptic 5-HT2-like receptors may mediate the effect of enhanced 5-HT release in the OFC.

Résumé

Contexte : Seuls les antidépresseurs qui parviennent à bloquer le recaptage de la sérotonine (5-HT) sont efficaces dans le traitement du trouble obsessionnel compulsif (TOC). Chez l’humain, les études fondées sur la tomographie par émission de positrons ont lié le cortex orbitofrontal (COF) avec la médiation des symptômes du TOC. Chez l’animal, l’administration d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) pendant huit semaines (plutôt que trois semaines) a conduit à une libération accrue de 5-HT dans le COF, en raison de l’hyposensibilisation des autorécepteurs terminaux de la 5-HT. L’hyposensibilisation des récepteurs post-synaptiques de la 5-HT pourrait toutefois neutraliser l’accroissement des taux synaptiques de 5-HT dans le COF suite à un traitement de longue durée faisant appel aux ISRS. Cette étude visait à étudier la question de savoir si ces récepteurs du COF s’adaptent dans ces conditions.

Méthodes : Des techniques in vivo en électrophysiologie ont été appliqués dans cette étude chez l’animal. Pendant trois ou huit semaines, on a administré à des rats mâles de Sprague–Dawley soit de la paroxétine, un ISRS, soit un véhicule de contrôle, au moyen de minipompes osmotiques implantées. Chez les rats sous anesthésie, la réponse neuronale à l’application microiontophorétique de diverses substances a été évaluée par la détermination du nombre de potentiels d’action supprimés par nanoampère de courant éjecté.

Résultats : Suite à l’administration de paroxétine pendant trois ou huit semaines, il n’y a pas eu de modification de l’effet d’inhibition de la 5-HT, du chlorhyUnidrate (+)-1-(4-iodo-2,5-diméthoxyphényl)-2-aminopropane (DOI), agoniste préférentiel des récepteurs 5-HT2A, ou du dychlorhydrate de pipérazine 3-chlorophényl (mCPP), agoniste préférentiel des récepteurs 5-HT2C. Par ailleurs, l’effet d’inhibition de l’agoniste des récepteurs de la 5-HT1A 8-hydroxy-2-(di-n-propilamino)-tétraline (8-OH-DPAT) s’est amoindri dans le COF suite au traitement à la paroxétine pendant trois ou huit semaines.

Conclusion : Ces résultats indiquent une hyposensibilisation des récepteurs post-sypnaptiques de la 5-HT1A dans le COF et un manque d’adaptation compensatoire des récepteurs de la 5-HT qui entraînent la médiation de l’effet principal de la 5-HT dans cette région du cerveau. Ces observations supposent que l’activation des récepteurs post-synaptiques normosensibles semblables aux récepteurs 5-HT2 pourrait entraîner la médiation de l’effet d’accroissement de la libération de 5-HT dans le COF.


Medical subject headings: serotonin; prefrontal cortex; receptor, serotonin, 5-HT1A; receptors, serotonin, 5-HT2; paroxetine; obsessive-compulsive disorder.

Submitted Jan. 26, 2005; Revised Mar. 28, 2005; Accepted Apr. 11, 2005

Acknowledgements: This work was supported by a Canadian Institutes for Health Research grant and by salary support from the University of Ottawa Institute of Mental Health Research to both authors, as well as a Research Chair in Psychopharmacology from the Canadian government to Dr. Blier.

Competing interests: None declared.

Contributors: Drs. El Mansari and Blier conceived and designed the study, collected and interpreted the data, drafted and revised the article, and gave final approval for it to be published.

Correspondence to: Dr. Mostafa El Mansari, University of Ottawa Institute of Mental Health Research, Royal Ottawa Hospital, LG 2050, 1145 Carling Ave., Ottawa ON K1Z 7K4; fax 613 792-3935; melmansa@rohcg.on.ca