Evidence for the activity of lamotrigine at 5-HT1A receptors in the mouse forced swimming test

Evidence for the activity of lamotrigine at 5-HT1A receptors in the mouse forced swimming test

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J Psychiatry Neurosci 2005;30(4):275-82

Michel Bourin, MD, PharmD; Fabienne Masse, MSc; Martine Hascoët, PhD

Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, Nantes, France

Abstract

Background: The antiepileptic drug lamotrigine is effective in the treatment of focal epilepsies. It is thought to act by inhibition of glutamate release through blockade of voltage-sensitive sodium channels and stabilization of the neuronal membrane. Lamotrigine is also effective in the treatment of mood disorders such as bipolar disorder. However, its exact mechanism of action in these conditions remains unclear. The aim of the present study was to evaluate the antidepressant-like effect of lamotrigine in a mouse model of depression, namely the forced swimming test (FST). Association studies using specific and nonspecific ligands acting on serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT1) receptor subtypes were undertaken to evaluate the potential role of these receptors in the anti-immobility effect of lamotrigine.

Methods: The mouse FST was performed after single administration of lamotrigine. Subactive doses of lamotrigine were administered in association with subactive doses of the following 5-HT1 receptor agonists or antagonists: 8-hydroxy-2-(di-n-propilamino)-tetralin (8-OH-DPAT, a standard 5-HT1A receptor selective agonist), pindolol (a presynaptic and postsynaptic 5-HT1A/1B receptor antagonist), NAN-190 (a 5-HT1A receptor antagonist), RU 24969 (a 5-HT1A/1B receptor agonist) and anpirtoline (5-HT1B agonist).

Results: Lamotrigine impaired spontaneous locomotor activity at doses of 4 mg/kg or greater, and activity decreased by more than 50% at the 16 mg/kg dose. When administered alone, lamotrigine (8 and 16 mg/kg) decreased immobility time in the FST. Only 8-OH-DPAT (1 mg/kg), pindolol (32 mg/kg) and RU 24969 (0.5 mg/kg) enhanced the antidepressant-like effect of lamotrigine in the FST.

Conclusions: These results suggest that postsynaptic 5-HT1A receptors might be involved in the activity of lamotrigine. Furthermore, they demonstrate that lamotrigine more closely resembles valproate and carbamazepine than lithium, with the advantage of an anti-immobility effect in the mouse FST when administered on its own.

Résumé

Contexte : La lamotrigine, anti-épileptique, est efficace dans le traitement de l’épilepsie focale. On croit que l’action de ce médicament fait appel à l’inhibition de la libération de glutamate par le blocage des canaux sodiques sensibles aux variations de tension et la stabilisation de la membrane neuronale. La lamotrigine est aussi efficace dans le traitement des troubles de l’humeur, comme le trouble bipolaire. Par ailleurs, on ne sait pas exactement quel mécanisme d’action est en jeu dans ces affections. La présente étude vise à évaluer l’effet antidépresseur de la lamotrigine dans un modèle de dépression chez la souris, nommément le test de la nage forcée (TNF). On a effectué des études d’association faisant appel à des ligants spécifiques et non spécifiques agissant sur les sous-types de récepteurs de la sérotonine (5-HT1) afin d’évaluer le rôle que pourraient jouer ces récepteurs dans l’effet anti-immobilité de la lamotrigine.

Méthodes : Le TNF chez la souris a été réalisé après administration d’une seule dose de lamotrigine à chaque animal. Des doses sous-actives de lamotrigine ont été administrées conjointement avec des doses sous-actives des agonistes ou antagonistes des récepteurs de la 5-HT1 que voici : la 8-hydroxy-2-(di-n-propilamino)-tétraline (8-OH-DPAT; agoniste sélectif standard des récepteurs de la 5-HT1A), le pindolol (antagoniste des récepteurs présynaptiques et post-synaptiques de la 5-HT1A/1B), le NAN-190 (antagoniste des récepteurs de la 5-HT1A), le RU 24969 (agoniste des récepteurs de la 5-HT1A/1B) et l’anpirtoline (agoniste de la 5-HT1B).

Résultats : Administrée à des doses d’au moins 4 mg/kg, la lamotrigine altère l’activité locomotrice spontanée. On a observé une diminution de l’activité de plus de 50 % après l’administration de la dose de 16 mg/kg. Administrée seule, la lamotrigine (8 et 16 mg/kg) a diminué le temps d’immobilité dans le TNF. Seuls le 8-OH-DPAT (1 mg/kg), le pindolol (32 mg/kg) et le RU 24969 (0,5 mg/kg) ont augmenté l’effet antidépresseur de la lamotrigine dans le TNF.

Conclusions : Ces résultats indiquent que les récepteurs post-synaptiques de la 5-HT1A pourraient jouer un rôle dans l’activité de la lamotrigine. De plus, ils démontrent que la lamotrigine, qui s’apparente davantage au valproate et à la carbamazépine qu’au lithium, offre l’avantage, administrée seule, d’avoir un effet anti-immobilité dans le TNF chez la souris.


Medical subject headings: lamotrigine; mice; models, animal; bipolar disorder; depression.

Submitted July 16, 2004; Revised Jan. 18, 2005; Accepted March 14, 2005

Acknowledgements: The authors thank Marie-Claude Colombel and Marie-Noël Hervé for their technical help.

Competing interests: None declared.

Contributors: All authors contributed to the conception and design of the research article and to acquiring and interpreting the data. Drs. Bourin and Hascoët drafted and revised the article. All authors gave final approval for the version to be published.

Correspondence to: Dr. Michel Bourin, EA 3256, Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, BP 53508, 1, rue Gaston Veil, 44035 Nantes cedex, France; fax 33 02 40 41 28 56; michel.bourin@univ-nantes.fr