Schizophrenia: an integrative approach to modelling a complex disorder

Schizophrenia: an integrative approach to modelling a complex disorder

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J Psychiatry Neurosci 2006;31(3):157-67

George S. Robertson, PhD; Sarah E. Hori, BSc; Kelly J. Powell, PhD

Robertson — Departments of Psychiatry and Pharmacology; Hori, Powell — Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Dalhousie University, Halifax, NS

Abstract

The discovery of candidate susceptibility genes for schizophrenia and the generation of mice lacking proteins that reproduce biochemical processes that are disrupted in this mental illness offer unprecedented opportunities for improved modelling of this complex disorder. Several lines of evidence indicate that obstetrical complications, as well as fetal or neonatal exposure to viral infection, are predisposing events for some forms of schizophrenia. These environmental events can be modelled in animals, resulting in some of the characteristic features of schizophrenia; however, animal models have yet to be developed that encompass both environmental and genetic aspects of this mental illness. A large number of candidate schizophrenia susceptibility genes have been identified that encode proteins implicated in the regulation of synaptic plasticity, neurotransmission, neuronal migration, cell adherence, signal transduction, energy metabolism and neurite outgrowth. In support of the importance of these processes in schizophrenia, mice that have reduced levels or completely lack proteins that control glutamatergic neurotransmission, neuronal migration, cell adherence, signal transduction, neurite outgrowth and synaptic plasticity display many features reminiscent of schizophrenia. In the present review, we discuss strategies for modelling schizophrenia that involve treating mice that bear these mutations in a variety of ways to better model both environmental and genetic factors responsible for this complex mental illness according to a “two-hit hypothesis.” Because rodents are able to perform complex cognitive tasks using odour but not visual or auditory cues, we hypothesize that olfactory-based tests of cognitive performance should be used to search for novel therapeutics that ameliorate the cognitive deficits that are a feature of this devastating mental disorder.

Résumé

La découverte de gènes candidats pour la prédisposition à la schizophrénie et la production de souris sans protéines reflétant les processus biochimiques perturbés dans le cas de cette maladie mentale offrent des possibilités sans précédent d’améliorer la modélisation de ce trouble complexe. Plusieurs sources de données probantes indiquent que des complications obstétriques et l’exposition fœtale ou néonatale à une infection virale sont des événements qui prédisposent à certaines formes de schizophrénie. Il est possible de modéliser ces événements environnementaux chez des animaux et de produire certaines des caractéristiques de la schizophrénie, mais on n’a pas encore mis au point de modèles animaux qui englobent les aspects tant environnementaux que génétiques de cette maladie mentale. On a identifié un nombre important de gènes candidats pour la prédisposition à la schizophrénie qui encodent des protéines mises en cause dans la régulation de la plasticité synaptique, la neurotransmission, la migration des neurones, l’adhésion cellulaire, la transduction des signaux, le métabolisme de l’énergie et l’excroissance des neurites. Pour appuyer l’importance de ces processus dans la schizophrénie, les souris ayant des concentrations réduites ou complètement inexistantes des protéines qui contrôlent la neurotransmission glutamatergique, la migration des neurones, l’adhésion des cellules, la transduction des signaux, l’excroissance des neurites et la plasticité synaptique présentent de nombreuses caractéristiques qui rappellent la schizophrénie. Dans cette critique, nous discutons de stratégies de modélisation de la schizophrénie qui consistent à traiter des souris porteuses de ces mutations de diverses façons afin de mieux modéliser les facteurs tant environnementaux que génétiques à l’origine de cette maladie mentale complexe en fonction d’une « hypothèse double ». Comme les rongeurs peuvent exécuter des tâches cognitives complexes en se servant d’indices olfactifs mais non visuels ou auditifs, nous posons en hypothèse que des tests de performance cognitive fondés sur l’olfaction devraient servir à chercher des agents thérapeutiques nouveaux qui atténuent les déficits cognitifs caractéristiques de ce trouble mental dévastateur.


Medical subject headings: environment; genetics; models, animal; pregnancy complications; schizophrenia.

Competing interests: Dr. Robertson has received speaker fees from Amgen. None declared for Ms. Hori and Dr. Powell.

Contributors: All the authors contributed to the conception and design of the article, analyzed the data, wrote and reviewed the article, and gave final approval for its publication.

Submitted June 6, 2005; Revised Nov. 8, 2005; Dec. 14, 2005; Accepted Dec. 14, 2005

Correspondence to: Dr. George S. Robertson, Departments of Psychiatry and Pharmacology, Sir Charles Tupper Medical Bldg., 5850 College St., Halifax NS B3H 1X5; fax 902 494-1388; George.Robertson@dal.ca