The effect of lithium on the adrenoceptor-mediatedsecond messenger system in the rat brain

The effect of lithium on the adrenoceptor-mediatedsecond messenger system in the rat brain

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J Psychiatry Neurosci 2006;31(4):246-52

Ramakrishna Devaki, MSc; Sharada Shankar Rao, PhD; Subhash M. Nadgir, PhD

Department of Neurochemistry, National Institute of Mental Health and Neurosciences, Bangalore, India.

Abstract

Objective: Lithium remains the most widely used treatment for bipolar disorder; however, the molecular mechanisms underlying its therapeutic actions have not been fully elucidated. We studied the in-vivo effect of lithium on the density of α-adrenoceptor (α-AR) and β-AR subtypes and linked second messenger systems in the rat brain.
Methods: The densities of α1-ARs, α2-ARs, and β1-ARs and β2-ARs in the cortex and cerebellum of rats treated with lithium (0.4%), orally, for 30 days were measured using [3H]prazosin, [3H]clonidine and [3H]CGP-12177, respectively. The activity of adenylyl cyclase (AC) and levels of inositol trisphosphate (IP3), both second messengers linked to these receptors, were estimated using [3H]ATP and [3H]myoinositol, respectively.
Results: A significant decrease in the densities of cortical α1-ARs (85%, p < 0.0001), α2-ARs (50%, p < 0.0001), β1-ARs (26%, p < 0.0001) and β2-ARs (25%, p < 0.0001) was observed after lithium treatment. However, only the density of α1-ARs was significantly decreased (25%, p < 0.0001) in the cerebellum. The affinity of [3H]prazosin for cerebellar α1-ARs was increased. A small, but statistically significant, increase (19%, p < 0.0001) in the density of total β-ARs was seen in the cerebellum, without altering the affinity of the radioligand for these receptors. Basal AC activity was not altered in the lithium-treated rat cortex. However, the norepinephrine-stimulated AC activity, which represents α2-AR-linked and β-AR-linked AC, was significantly increased (66%, p < 0.0001). Both basal IP3 formation and norepinephrine-stimulated IP3, which represents α1-AR-linked phospholipase C activity, were significantly decreased (50%, p < 0.0001) in the lithium-treated rat cortex.
Conclusion: Our results suggest that long-term administration of lithium treatment downregulates the cortical, but not cerebellar, α1-ARs, α2-ARs, β1-ARs and β2-ARs. Thus, it may be concluded that lithium induces region-specific and differential functional downregulation of α-AR and β-AR subtypes in the rat brain.

Résumé

Objectif : Le lithium demeure le traitement le plus répandu du trouble bipolaire, mais on n’a pas élucidé entièrement les mécanismes moléculaires qui en sous-tendent les effets thérapeutiques. Nous avons étudié l’effet in vivo du lithium sur la densité des sous-types α-adrénorécepteur (α-AR) et β-AR et des systèmes de second messager reliés dans le cerveau du rat.
Méthodes : On a mesuré les densités des récepteurs α1-AR, α2-AR, β1-AR et β2-AR dans le cortex et le cervelet de rats traités au lithium (0,4 %) par voie orale pendant 30 jours en utilisant la [3H]prazosine, la [3H]clonidine et le [3H]CGP-12177, respectivement. On a estimé l’activité de l’adénylyl cyclase (AC) et les concentrations d’inositol trisphosphate (IP3), tous deux seconds messagers reliés à ces récepteurs, en utilisant [3H]ATP et [3H]myoinositol respectivement.
Résultats : On a observé, après le traitement au lithium, une diminution importante des densités d’α1-AR (85 %, p < 0,0001), d'α2-AR (50 %, p < 0,0001), de β1-AR (26 %, p < 0,0001) et de β2-AR (25 %, p < 0,0001) dans le cortex. Dans le cervelet, toutefois, seule la densité de α1-AR a diminué considérablement (25 %, p < 0,0001). L'affinité de la [3H]prazosine pour les α1-AR du cervelet a augmenté. On a constaté une augmentation modeste mais statistiquement significative (19 %, p < 0,0001) de la densité du total des β-AR dans le cervelet sans qu'il y ait modification de l'affinité des radioligands pour ces récepteurs. L'activité basale de l'AC n'a pas changé dans le cortex des rats traités au lithium. L'activité de l'AC stimulée par la norépinéphrine, qui représente l'AC reliée aux récepteurs α2-AR et au β-AR, a toutefois augmenté considérablement (66 %, p < 0,0001). La formation d'IP3 basal et d'IP3 stimulé par la norépinéphrine, qui représente l'activité de la phospholipase C reliée aux α1-AR, a toutefois diminué considérablement (50 %, p < 0,0001) dans le cortex des rats traités au lithium.
Conclusion : Nos résultats indiquent que l’administration d’un traitement de longue durée au lithium entraîne une régulation à la baisse des α1-AR, α2-AR, β1-AR et β2-AR dans le cortex, mais non dans le cervelet. On peut donc conclure que le lithium produit une régulation à la baisse fonctionnelle, différentielle et spécifique à une région des sous-types α-AR et β-AR dans le cerveau du rat.


Medical subject headings: adrenoceptors; brain; cyclic AMP; inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3); lithium; radioligand binding; rats.

Competing interests: None declared.

Acknowledgements: This study was supported by the grant-in-aid from the Indian Council of Medical Research, New Delhi, India (Project 9800140; 2003). Dr. Shankar Rao is grateful to the National Institute of Mental Health and Neurosciences, Bangalore, India, for the fellowship.

Contributors: Mr. Devaki and Dr. Nadgir designed the study. Mr. Devaki and Dr. Shankar Rao acquired the data. All authors analyzed the data and wrote the article. Drs. Shankar Rao and Nadgir critically reviewed the article. All authors gave final approval for its publication.

Submitted Sept. 19, 2005; Revised Dec. 15, 2005; Feb. 6, 2006; Accepted Mar. 20, 2006

Correspondence to: Dr. Subhash M. Nadgir, Department of Neurochemistry, NIMHANS, P.B. No. 2900, Bangalore-560 029, India; fax 91-080-26564830; subhash@nimhans.kar.nic.in