Levomepromazine versus chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia: a double-blind randomized trial

Levomepromazine versus chlorpromazine in treatment-resistant schizophrenia: a double-blind randomized trial

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J Psychiatry Neurosci 2006;31(4):271-9

Samarthji Lal, MD; Joseph X. Thavundayil, MD; N.P. Vasavan Nair, MD; Lawrence Annable, DipStat; Ng M.K. Ng Ying Kin, PhD; Antoine Gabriel, MD; George Schwartz, MSc

Lal, Thavundayil, Nair, Ng Ying Kin, Gabriel, Schwartz — Douglas Hospital Research Centre; Lal, Thavundayil, Nair, Annable, Ng Ying Kin, Schwartz — Department of Psychiatry, McGill University; Lal — Department of Psychiatry, Montreal General Hospital; Lal, Annable — Department of Psychiatry, McGill University Health Centre, Montréal, Que.

Abstract

Objective: We compared the effect of levomepromazine (LMP) with chlorpromazine (CPZ) in treatment-resistant schizophrenia (TRS).
Methods: We carried out a double-blind, parallel group study (n = 19/arm) with balanced randomization in blocks of 4 and stratification by sex. Subjects entered a 30-week trial, of which phases I-III were open: phase I (wk 0-6) baseline; phase II (wk 7-9) stepwise transition to haloperidol (HAL), 30 mg/d, plus benztropine (BT), 4 mg/d; phase III (wk 10-15) HAL, 40-60 mg/d, plus BT, 4-6 mg/d; phase IV (wk 16-20) stepwise transition to LMP or CPZ (500 mg/d) following randomization; phase V (wk 21-28) stepwise increase of LMP or CPZ (600-1000 mg/d, dose reduction permitted) to establish optimum dose; and phase VI (wk 29-30) optimized dose maintained. Criteria for TRS were based on those established by Kane et al in 1988. The criterion for a response to treatment was a reduction of 25% or more in total Brief Psychiatric Rating Scale score.
Results: Both LMP (p = 0.007) and CPZ (p = 0.030) improved TRS relative to baseline. Although there was no significant difference between the 2 groups in treatment response at study end point, hierarchical linear modelling of longitudinal outcome revealed a significant (p = 0.006) advantage of LMP over CPZ for the BPRS total score. Ten of 19 participants on LMP and 8 of 19 on CPZ met the criterion for treatment response, and 9 of the 18 responders did so on 200-700 mg/d phenothiazine. The mean dose of responders was 710 (standard deviation [SD] 265) mg/d (LMP) and 722 (SD 272) mg/d (CPZ). Akathisia was associated with a nonresponse to phenothiazines (p = 0.010). BPRS scores increased significantly on HAL (p = 0.006). Two of 19 participants on LMP and 5 of 19 on CPZ withdrew early from the study.
Conclusion: LMP and CPZ may be useful in the management of TRS. A modest advantage of LMP compared with CPZ was seen in longitudinal analysis. High doses of neuroleptics may contribute to TRS; reduction of neuroleptics to modest or moderate doses should be considered before categorizing a patient as treatment resistant.

Résumé

Objectif : Nous avons comparé l’effet de la lévomépromazine (LMP) à celui de la chlorpromazine (CPZ) dans des cas de schizophrénie résistant au traitement (SRT).
Méthodes : Nous avons procédé à une étude avec contrôle parallèle (n = 19/groupe) à double insu avec randomisation équilibrée par blocs de quatre et stratification selon le sexe. Les sujets ont entrepris un essai de 30 semaines dont les phases I à III étaient ouvertes : phase I (sem. 0-6), référence; phase II (sem. 7-9), transition graduelle vers l’halopéridol (HAL), 30 mg/j, plus benztropine (BT), 4 mg/j; phase III (sem. 10-15), HAL, 40-60 mg/j, plus BT, 4-6 mg/j; phase IV (sem. 16-20), transition graduelle vers LMP ou CPZ (500 mg/j) après randomisation; phase V (sem. 21-28), augmentation graduelle de LMP ou CPZ (600-1000 mg/j, réduction de la dose autorisée) afin de déterminer la dose optimale; phase VI (sem. 29-30), maintien de la dose optimisée. Les critères de SRT reposaient sur ceux qu’ont établis Kane et ses collaborateurs en 1988. Le critère d’une réponse au traitement était une réduction de 25 % ou plus du score total selon l’échelle abrégée d’appréciation psychiatrique (BPRS).
Résultats : La LMP (p = 0,007) et la CPZ (p = 0,030) ont toutes deux amélioré la SRT par rapport au niveau de référence. Même s’il n’y avait pas de différence importante entre les deux groupes au niveau de la réponse au traitement à la fin de l’étude, la modélisation linéaire hiérarchique du résultat longitudinal a révélé un avantage important (p = 0,006) de la LMP sur la CPZ dans le cas du score total selon la BPRS. Des 19 participants qui prenaient de la LMP, 10 satisfaisaient au critère de réponse au traitement, et des 19 qui prenaient de la CPZ, 8 y satisfaisaient; chez 9 des 18 sujets qui ont répondu, la réponse a été obtenue avec une dose de phénothiazine variant de 200 à 700 mg/j. La dose moyenne chez ceux qui ont réagi était de 710 (écart type [ET] de 265) mg/j de LMP et de 722 (ET 272) mg/j de CPZ. On a établi un lien entre l’acathisie et la non-réponse aux phénothiazines (p = 0,010). Les scores selon l’échelle BPRS ont augmenté considérablement chez ceux qui prenaient du HAL (p = 0.006); 2 des 19 participants qui prenaient de la LMP et 5 des 19 qui prenaient de la CPZ se sont retirés au début de l’étude.
Conclusion : La LMP et la CPZ peuvent être utiles pour traiter la SRT. Une analyse longitudinale a révélé un modeste avantage de la LMP sur la CPZ. Des doses élevées d’antipsychotiques peuvent contribuer à la SRT. Il faudrait envisager de ramener les doses d’antipsychotiques à des niveaux modestes ou modérés avant de conclure qu’un patient résiste au traitement.


Medical subject headings: chlorpromazine; haloperidol; levomepromazine; schizophrenia; treatment resistance.

Competing interests: None declared for Drs. Thavundayil, Annable, Ng Ying Kin, Gabriel and Schwartz. Rhône-Poulenc Rorer provided Drs. Lal and Nair with the levomepromazine and chlorpromazine used in the study.

Acknowledgements: We thank Dr. Norbert Schmitz for carrying out the HLM analysis, and Victoria Atkinson, RN, and Brigitte Desjardins, RN, for assistance in conducting the study. We also thank Nadia Zajac for secretarial assistance.

This study received support from Rhône-Poulenc Rorer and a grant from the Medical Research Council of Canada (now called the Canadian Institutes of Health Research) to S.L. and N.P.V.N.

Contributors: Drs. Lal, Thavundayil, Nair, Annable and Ng Ying Kin designed the study. Drs. Thavundayil and Gabriel acquired the data. Drs. Lal, Nair, Annable, Ng Ying Kin and Schwartz analyzed the data. Drs. Lal and Annable wrote the article. All authors critically reviewed the article and gave final permission for its publication.

Submitted Apr. 5, 2005; Revised Oct. 17, 2005; Feb. 7, 2006; Accepted Mar. 27, 2006

Correspondence to: Dr. Samarthji Lal, Douglas Hospital Research Centre, 6875 LaSalle Blvd., Verdun, Montréal QC H4H 1R3; samarthji.lal@muhc.mcgill.ca