Effects of lithium and valproate on amphetamine-induced oxidative stress generation in an animal model of mania

Effects of lithium and valproate on amphetamine-induced oxidative stress generation in an animal model of mania

PDF

J Psychiatry Neurosci 2006;31(5):326-32

Benicio N. Frey, MD, MSc; Samira S. Valvassori, BA; Gislaine Z. Réus, BA; Márcio R. Martins, BA; Fabrícia C. Petronilho, BA; Katrine Bardini, BA; Felipe Dal-Pizzol, MD, PhD; Flávio Kapczinski, MD, PhD; João Quevedo, MD, PhD

Frey, Kapczinski — Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, and the Bipolar Disorders Program, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil; Frey — MOOD-CNS Program, Division of Mood and Anxiety Disorders, Department of Psychiatry, The University of Texas Health Science Center at San Antonio, Tex.; Valvassori, Réus, Martins, Quevedo — Laboratório de Neurociências; Petronilho, Bardini, Dal-Pizzol — Laboratório de Fisiopatologia Experimental, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, Brazil.

Abstract

Objective: Previous studies have suggested that oxidative stress may play a role in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). Moreover, recent studies indicate that lithium and valproate exert neuroprotective effects against oxidative stress. We studied the effects of the mood stabilizers lithium and valproate on amphetamine-induced oxidative stress in an animal model of mania.
Methods: In the first model (reversal treatment), adult male Wistar rats received d-amphetamine or saline for 14 days, and between the 8th and 14th days, they were treated with lithium, valproate or saline. In the second model (prevention treatment), rats were pretreated with lithium, valproate or saline, and between the 8th and 14th days, they received d-amphetamine or saline. We assessed locomotor activity with the open-field task. We measured thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and protein carbonyl formation, as parameters of oxidative stress, and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT), the major antioxidant enzymes, in the prefrontal cortex and hippocampus.
Results: Lithium and valproate reversed (reversal treatment model) and prevented (prevention treatment model) amphetamine-induced hyperactivity and reversed and prevented amphetamine-induced TBARS formation in both experiments. However, the co-administration of lithium or valproate with amphetamine increased lipid peroxidation, depending on the brain region and treatment regimen. No changes in protein carbonyl formation were observed. SOD activity varied with different treatment regimens, and CAT activity increased when the index of lipid peroxidation was more robust.
Conclusion: Our findings suggest that lithium and valproate exert protective effects against amphetamine-induced oxidative stress in vivo, further supporting the hypothesis that oxidative stress may be associated with the pathophysiology of BD.

Résumé

Objectif : Des études antérieures ont indiqué que le stress oxydant peut jouer un rôle dans la pathophysiologie du trouble bipolaire. Des études récentes indiquent de plus que le lithium et le valproate ont un effet neuroprotecteur contre le stress oxydant. Nous avons étudié les effets du lithium et du valproate, agents thymorégulateurs, sur le stress oxydant provoqué par des amphétamines dans un modèle animal de la manie.
Méthodes : Dans le premier modèle (traitement d’inversion), des rats Wistar mâles adultes ont reçu de la d-amphétamine ou une solution physiologique pendant 14 jours et, entre le 8e et le 14e jour, on leur a administré du lithium, du valproate ou une solution physiologique. Dans le deuxième modèle (traitement de prévention), on a traité au préalable les rats en leur administrant du lithium, du valproate ou une solution physiologique, et ils ont reçu, entre le 8e et le 14e jour, de la d-amphétamine ou une solution physiologique. Nous avons évalué l’activité locomotrice au moyen de la tâche en champ ouvert. Nous avons mesuré les substances réactives à l’acide thiobarbiturique (SRATB) et la formation du complexe protéine carbonyle comme paramètres du stress oxydant, ainsi que la superoxyde-dismutase (SOD) et la catalase (CAT), les principales enzymes anti-oxydantes, dans le cortex préfrontal et l’hippocampe.
Résultats : Le lithium et le valproate ont inversé (modèle du traitement d’inversion) et évité (modèle du traitement de prévention) l’hyperactivité causée par l’amphétamine et inversé et évité la formation de SRATB provoquée par l’amphétamine au cours des deux expériences. L’administration simultanée de lithium et de valproate avec l’amphétamine a toutefois accru la peroxydation des lipides, selon la région du cerveau et le traitement. On n’a observé aucun changement de la formation du complexe protéine carbonyle. L’activité de la SOD a varié en fonction des différents traitements et celle de la CAT a augmenté lorsque l’indice de peroxydation des lipides était plus élevé.
Conclusion : Nos constatations indiquent que le lithium et le valproate ont un effet protecteur contre le stress oxydant provoqué par les amphétamines in vivo, ce qui appuie encore l’hypothèse selon laquelle il peut y avoir un lien entre le stress oxydant et la pathophysiologie du trouble bipolaire.


Medical subject headings: animal models; bipolar disorder; dopaminergic system; lithium; psychopharmacology.

Acknowledgements: This work was partly supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Fundação de Apoio a Pesquisa Científica e Tecnológica do Estado de Santa Catarina, Universidade do Extremo Sul Catarinense and the Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Foundation, Brazil.

Competing interests: None declared for Dr. Frey, Ms. Valvassori, Ms. Réus, Mr. Martins, Ms. Petronilho, Ms. Bardini, Dr. Dal-Pizzol and Dr. Quevedo. Dr. Kapczinski has received speaker fees and educational grants from Lilly and Abbot and travel assistance from Lilly.

Contributors: Drs. Frey, Kapczinski and Quevedo and Mr. Martins designed the study. Mses. Valvassori, Réus, Petronilho and Bardini and Dr. Dal-Pizzol acquired and analyzed the data. Drs. Frey, Dal-Pizzol and Kapczinski and Mr. Martins wrote the article; Drs. Frey and Quevedo and Mses. Valvassori, Réus, Petronilho and Bardini critically reviewed it. All authors gave final approval for publication.

Submitted Feb. 2, 2006; Revised Mar. 10, 2006; Apr. 13, 2006; Accepted Apr. 27, 2006

Correspondence to: Prof. João Quevedo, Laboratório de Neurociências, PPGCS, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC 88806-000, Brazil; fax 55 48 3443 4817;quevedo1@terra.com.br