Fluoxetine-induced alterations in human platelet serotonin transporter expression: serotonin transporter polymorphism effects

Fluoxetine-induced alterations in human platelet serotonin transporter expression: serotonin transporter polymorphism effects

PDF

J Psychiatry Neurosci 2006;31(5):333-9

Karley Y. Little, MD; Lian Zhang, PhD; Edwin Cook, MD

Little, Zhang — Department of Psychiatry, University of Michigan, and Ann Arbor VAMC, Ann Arbor, Mich.; Cook — Department of Psychiatry, University of Chicago, Chicago, Ill.

Abstract

Objective: Long-term antidepressant drug exposure may regulate its target molecule — the serotonin transporter (SERT). This effect could be related to an individual’s genotype for an SERT promoter polymorphism (human serotonin transporter coding [5-HTTLPR]). We aimed to determine the effects of fluoxetine exposure on human platelet SERT levels.
Method: We harvested platelet samples from 21 healthy control subjects. The platelets were maintained alive ex vivo for 24 hours while being treated with 0.1 mM fluoxetine or vehicle. The effects on SERT immunoreactivity (IR) were then compared. Each individual’s SERT promoter genotype was also determined to evaluate whether fluoxetine effects on SERT were related to genotype.
Results: Fluoxetine exposure replicably altered SERT IR within individuals. Both the magnitude and the direction of effect were related to a person’s SERT genotype. People who were homozygous for the short gene (SS) displayed decreased SERT IR, whereas those who were homozygous for the long gene (LL) demonstrated increased SERT IR. A mechanistic experiment suggested that some individuals with the LL genotype might experience increased conversion of complexed SERT to primary SERT during treatment.
Conclusions: These preliminary results suggest that antidepressant effects after longer-term use may include changes in SERT expression levels and that the type and degree of effect may be related to the 5-HTTLPR polymorphism.

Résumé

Objectif : L’exposition prolongée à des antidépresseurs peut en régulariser la molécule cible – le transporteur de la sérotonine (SERT). Cet effet pourrait être relié au génotype d’un sujet pour le polymorphisme du promoteur du SERT (transporteur de la sérotonine humaine codant [5-HTTLPR]). Nous voulions déterminer les effets de l’exposition à la fluoxétine sur les concentrations de SERT dans les plaquettes humaines.
Méthode : Nous avons prélevé des échantillons de plaquettes de 21 sujets témoins en bonne santé. On a maintenu les plaquettes vivantes ex vivo pendant 24 heures pendant qu’on les traitait à la fluoxétine 0,01 mM ou au moyen d’un véhicule. On a alors comparé les effets sur l’immunoréactivité (IR) du SERT. On a aussi déterminé le génotype promoteur du SERT de chaque individu pour déterminer s’il y avait un lien entre les effets de la fluoxétine sur le SERT et le génotype.
Résultats : L’exposition à la fluoxétine a modifié de façon répétable l’IR du SERT chez certains individus. On a établi un lien entre à la fois l’ordre de grandeur et l’orientation de l’effet et le génotype du SERT d’une personne. Chez les sujets homozygotes pour le gène court (SS), l’IR du SERT a diminué, tandis qu’elle augmentait chez les sujets homozygotes pour le gène long (LL). Une expérience mécanistique a indiqué que chez des sujets qui ont le génotype LL, la conversion du SERT complexé en SERT primaire pourrait augmenter au cours du traitement.
Conclusions : Ces résultats préliminaires indiquent que les effets antidépresseurs après une utilisation prolongée peuvent inclure des changements des taux d’expression du SERT et qu’il peut y avoir un lien entre le type et le degré de l’effet et le polymorphisme 5-HTTLPR.


Medical subject headings: antidepressants; gene expression; serotonergic mechanisms.

Acknowledgements: This work was supported by a VA Merit Award and National Institutes of Health award DA15509.

Competing interests: None declared.

Contributors: Dr. Little designed the study. All authors acquired the data, which Drs. Little and Cook analyzed. Dr. Little wrote the article. All authors critically reviewed the article and gave final approval for its publication.

Submitted Dec. 23, 2006; Revised Apr. 27, 2006; May 26, 2006; Accepted May 26, 2006

Correspondence to: Dr. Karley Y. Little, Laboratory of Affective Neuropharmacology/116-A, Ann Arbor V.A.M.C., 2215 Fuller Rd., Ann Arbor, MI 48105; fax 734 769-7410; kylittle@umich.edu