Imaging the serotonin transporter during major depressive disorder and antidepressant treatment

Imaging the serotonin transporter during major depressive disorder and antidepressant treatment

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J Psychiatry Neurosci 2007;32(2):86-102

Jeffrey H. Meyer, MD

Neurochemical Imaging Program in Mood Disorders, PET Centre, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, Ont.

Abstract

This paper focuses on serotonin transporter 5-HTT imaging to investigate major depressive disorder (MDD) and antidepressant occupancy. Such investigations have only recently been possible as a result of major advances in ligand development. The state of the art method is [11C] DASB PET or [11C]-3-amino-4-(2-dimethylaminomethyl-phenylsulfanyl)-benzonitrile) positron emission tomography. [11C]DASB is a breakthrough for brain imaging 5-HTT. Compared with previous radioligands, [11C]DASB offers both high selectivity and a favourable ratio of specific binding relative to free and nonspecific binding. These characteristics contribute to valid, reliable quantitation of the 5-HTT binding potential (BP). The 5-HTT BP can be viewed as an index of 5-HTT density in a medication free state, or unblocked 5-HTT density in a medication-treated state.During major depressive episodes with no other axis I comorbidity, either no difference in regional 5-HTT BP or a trend toward elevated 5-HTT BP is typically found. During major depressive episodes (of MDD) with more severe symptoms of pessimism (dysfunctional attitudes), regional 5-HTT BP is elevated. In subjects with major depressive episodes and comorbid axis I psychiatric illnesses, decreased regional 5-HTT BP is often reported. With selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) treatment at doses that distinguish from placebo in the treatment of major depressive episodes, 5-HTT occupancy is approximately 80%, and there is a strong relation between plasma level and occupancy that is not predictable based on affinity alone. Implications of 5-HTT imaging findings for understanding major depressive disorder and antidepressant treatment will be discussed.


Cet article porte sur l’utilisation de l’imagerie de la 5-HTT, transporteur de la sérotonine, pour étudier le trouble dépressif majeur (TDM) et l’occupation des récepteurs d’antidépresseurs. Une telle étude n’a que récemment été rendue possible par les grands progrès dans le domaine des ligands. La méthode de pointe dans ce domaine est la tomographie par émission de positons avec le [11C]DASB ou [11C]-3-amino-4-(2-diméthylaminométhyl-phénylsulfanyl)-benzonitrile). Le [11C]DASB représente une percée pour l’imagerie cérébrale de la 5-HTT. Comparativement aux radioligands du passé, il se caractérise tant par une haute sélectivité que par un rapport favorable entre liaison spécifique et libre liaison non spécifique. Ce sont ces caractéristiques qui contribuent à une quantification valable et sûre du potentiel de fixation (PF) de la 5-HTT. On peut voir dans ce potentiel de fixation un indice de la densité de la 5-HTT dans un état de nonmédication ou de sa densité sans blocage dans un état de médication. Dans les épisodes dépressifs majeurs sans autre comorbidité axe I, il n’y a habituellement aucune différence de PF régional ou on constate ordinairement une tendance à l’élévation de ce potentiel. Dans les épisodes dépressifs majeurs (de TDM) avec des symptômes aggravés de pessimisme (attitudes dysfonctionnelles), le potentiel de fixation régional de la 5-HTT. Chez les sujets en proie à de tels épisodes dépressifs avec troubles psychiatriques de comorbidité axe I, on signale souvent une diminution du potentiel régional. Dans le traitement d’épisodes dépressifs majeurs à l’inhibiteur spécifique du recaptage de la sérotonine (ISRS) à des doses distinctes du placebo, l’occupation des récepteurs de la 5-HTT est d’environ 80 %; on note une étroite relation entre la concentration plasmatique et l’occupation qui ne saurait être prévue uniquement par l’affinité. Il sera question des conséquences de ces données d’imagerie de la 5-HTT sur le plan de la compréhension du trouble dépressif majeur et de son traitement aux antidépresseurs.


Medical subject headings: serotonin; serotonin transporter; depression; antidepressant; PET; positron emission tomography

Competing interests: Dr. Meyer has acted as a paid consultant to Lundbeck and GlaxoSmithKline.

Acknowledgements: I would like to thank Alan Wilson who discovered (first to synthesize and characterize) the [11C]DASB compound. I would like to also thank Nathalie Ginovart and Sylvain Houle for their modeling efforts with [11C]DASB. I would also like to thank members of the Toronto PET centre who have actively contributed to studies of serotonin receptors in depression or supporting technology, especially Armando Garcia, Sandra Sagrati, Anahita Carbonneau, Anna Carella, Verdell Goulding, Terry Bell, Ted Harris-Brandts, Alvina Ng and Doug Hussey. Funding support from the Canadian Institutes of Health Research, NARSAD and Eli Lilly Canada was also appreciated.

Submitted Aug. 30, 2006; Revised Oct. 20, 2006; Accepted Oct. 22, 2006

Correspondence to: Dr. Jeffrey Meyer, Neurochemical Imaging Program in Mood Disorders, PET Centre, Centre for Addiction and Mental Health, 250 College St., Toronto ON M5T 1R8; fax 416 979-4656; jeff.meyer@camhpet.ca