Diabetes mellitus during pregnancy and increased risk of schizophrenia in offspring: a review of the evidence and putative mechanisms

Diabetes mellitus during pregnancy and increased risk of schizophrenia in offspring: a review of the evidence and putative mechanisms

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J Psychiatry Neurosci 2008;33(5):395–404

Ryan J. Van Lieshout, MD; Lakshmi P. Voruganti, MD, PhD

Van Lieshout, Voruganti — Department of Psychiatry and Behavioural Neurosciences; Voruganti — Diabetes Prevention Program in Schizophrenia (DPPS), McMaster University, Hamilton, Ont.

Abstract

Objective: To identify converging themes from the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia and the pathophysiology of diabetic pregnancy and to examine mechanisms by which diabetes mellitus in a pregnant mother may increase the risk of schizophrenia in offspring.

Methods: We reviewed relevant publications on clinical, epidemiologic and animal studies of diabetic pregnancy and the neurodevelopmental aspects of schizophrenia.

Results: Epidemiologic studies have shown that the offspring of mothers who experienced diabetes mellitus during their pregnancies are 7 times more likely to develop schizophrenia, compared with those who were not exposed to diabetic pregnancy. Maternal hyperglycemia during pregnancy could predispose to schizophrenia in adult life through at least 3 prenatal mechanisms: hypoxia, oxidative stress and increased inflammation. Hyperglycemia increases oxidative stress, alters lipid metabolism, affects mitochondrial structure, causes derangements in neural cell processes and neuronal architecture and results in premature specialization before neural tube closure. The molecular mechanisms underlying these processes include the generation of excess oxyradicals and lipid peroxide intermediates as well as reductions in levels of polyunsaturated fatty acids that are known to cause increased dopaminergic and lowered γ-aminobutyric acidergic activity. The combination of hyperglycemia and hypoxia in pregnancy also leads to altered immune function including increased tumour necrosis factor-α, C-reactive protein and upregulation of other proinflammatory cytokines. Finally, maternal hyperglycemia could have a lasting impact on fetal cellular physiology, resulting in increased vulnerability to stress and predisposition to schizophrenia via a mechanism known as programming. These prenatal events can also result in obstetric complications such as fetal growth abnormalities and increased susceptibility to prenatal infection, all of which are associated with a spectrum of neurodevelopmental anomalies and an enhanced risk of schizophrenia.

Conclusion: On the basis of the evidence presented and taking into consideration the projected increases in the rates of diabetes mellitus among younger women of child-bearing potential, it is imperative that the neurodevelopmental sequelae of diabetic pregnancy in general, and the increased risk for schizophrenia in particular, receive further study.

Résumé

Objectif : Dégager des thèmes convergents à partir de l’hypothèse neurodéveloppementale de la schizophrénie, ainsi que de la pathophysiologie de la grossesse diabétique, et étudier le mécanisme par lequel le diabète chez une femme enceinte peut accroître le risque de schizophrénie chez ses descendants.

Méthodes : Nous avons étudié des publications pertinentes portant sur des études cliniques, épidémiologiques et animales de la grossesse diabétique et des aspects neurodéveloppementaux de la schizophrénie.

Résultats : Des études épidémiologiques ont montré que les descendants de mères atteintes de diabète de grossesse sont 7 fois plus susceptibles d’être atteints de schizophrénie que ceux qui n’ont pas été exposés au diabète de grossesse. L’hyperglycémie maternelle au cours de la grossesse pourrait prédisposer à la schizophrénie à l’âge adulte à cause d’au moins 3 mécanismes prénataux : l’hypoxie, le stress oxydatif et l’inflammation accrue. L’hyperglycémie accroît le stress oxydatif, altère le métabolisme des lipides, a une incidence sur la structure des mitochondries, perturbe les processus des cellules nerveuses et l’architecture des neurones et entraîne une spécialisation prématurée avant la fermeture du tube neural. Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces processus comprennent la production de quantités excessives d’oxyradicaux et d’intermédiaires du peroxyde lipidique, ainsi que des réductions des concentrations d’acides gras polyinsaturés reconnus pour causer une élévation de l’activité dopaminergique et une baisse de l’activité acidergique γ-aminobutyrique. La combinaison hyperglycémie et hypoxie au cours de la grossesse entraîne aussi une altération de la fonction immunitaire, y compris un accroissement du facteur α de la nécrose tumorale, des protéines C réactives et une régulation à la hausse d’autres cytokines qui favorisent l’inflammation. Enfin, l’hyperglycémie maternelle pourrait avoir un effet durable sur la physiologie des cellules du fœtus, causant une vulnérabilité accrue au stress et une prédisposition à la schizophrénie via un mécanisme dit de programmation. Ces événements prénataux peuvent aussi causer des complications obstétriques comme des anomalies de la croissance du fœtus et une sensibilité accrue à l’infection prénatale, phénomènes que l’on associe tous à un éventail d’anomalies neurodéveloppementales et à un risque accru de schizophrénie.

Conclusion : Compte tenu des données présentées et des augmentations projetées des taux de diabète chez les jeunes femmes en âge de procréer, il est impératif d’étudier davantage les séquelles neurodéveloppementales d’une grossesse diabétique en général et le risque accru de schizophrénie en particulier.


Medical subject headings: diabetes mellitus; schizophrenia; fetal hypoxia.

Competing interests: Dr. Voruganti has received speaker fees from Astra Zeneca, Lilly and Novartis. None declared for Dr. Van Lieshout.

Submitted Jun. 18, 2007; Revised Aug. 15; Oct. 3, 2007; Accepted Oct. 3, 2007

Correspondence to: Dr. L.P. Voruganti, 100 West 5th St., Hamilton ON L8N 3K7; fax 905 389-3208; vorugl@mcmaster.ca

Contributors: Both authors designed this review, acquired and analyzed the data, wrote and reviewed the article and gave final approval for its publication.