Effects of mood stabilizers on DNA damage in an animal model of mania

Effects of mood stabilizers on DNA damage in an animal model of mania

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J Psychiatry Neurosci 2008;33(6):516-24

Ana Cristina Andreazza, Pharm D, PhD; Marcia Kauer-Sant’Anna, MD, PhD; Benicio N. Frey, MD, PhD; Laura Stertz; Caroline Zanotto, Pharm D; Leticia Ribeiro, MSc; Karine Giasson, Pharm D; Samira S. Valvassori; Gislaine Z. Réus; Mirian Salvador, Pharm D, PhD; João Quevedo, MD, PhD; Carlos A. Gonçalves, MD, PhD; Flavio Kapczinski, MD, PhD

Andreazza, Kauer-Sant’Anna, Zanotto, Ribeiro, Gonçalves — Department of Biochemistry, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Andreazza, Kauer-Sant’Anna, Stertz, Kapczinski — Bipolar Disorder Program, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre; Andreazza, Giasson, Salvador — Laboratory of Oxidative Stress and Antioxidants, Universidade de Caxias do Sul, Caxias do Sul, RS; Valvassori, Réus, Quevedo — Laboratory of Neurotoxicology, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brazil; Frey — Department of Psychiatry and Behavioural Neurosciences, McMaster University, Hamilton, Ont.

Abstract

Objective: Recent studies have suggested that oxidative stress and DNA damage may play a role in the pathophysiology of bipolar disorder (BD). We investigated the effects of the mood stabilizers lithium and valproate on amphetamine-induced DNA damage in an animal model of mania and their correlation with oxidative stress markers.

Methods: In the first experiment (reversal model), we treated adult male Wistar rats with D-amphetamine (AMPH) or saline for 14 days; between the 8th and 14th days, rats also received lithium, valproate or saline. In the second experiment (prevention model), rats received either lithium, valproate or saline for 14 days; between the 8th and 14th days, we added AMPH or saline. We evaluated DNA damage using single-cell gel electrophoresis (comet assay), and we assessed the mutagenic potential using the micronucleus test. We assessed oxidative stress levels by lipid peroxidation levels (TBARS) and antioxidant enzyme activities (superoxide dismutase and catalase). We assessed DNA damage and oxidative stress markers in blood/plasma and hippocampal samples. We evaluated mutagenesis in fresh lymphocytes.

Results: In both models, we found that AMPH increased peripheral and hippocampal DNA damage. The index of DNA damage correlated positively with lipid peroxidation, whereas lithium and valproate were able to modulate the oxidative balance and prevent recent damage to the DNA. However, lithium and valproate were not able to prevent micronucleus formation.

Conclusion: Our results support the notion that lithium and valproate exert central and peripheral antioxidant-like properties. In addition, the protection to the integrity of DNA conferred by lithium seems to be limited to transient DNA damage and does not alter micronuclei formation.

Résumé

Objectif : Des études récentes ont indiqué que le stress oxydatif et les dommages causés à l’ADN peuvent jouer un rôle dans la pathophysiologie du trouble bipolaire (TB). Nous avons étudié les effets du lithium et du valproate, agents thymorégulateurs, sur les dommages causés à l’ADN par les amphétamines dans un modèle animal de la manie et leurs liens avec des marqueurs du stress oxydatif.

Méthodes : Au cours de la 1e expérience (modèle d’inversion), nous avons traité des rats Wistar mâles adultes en leur administrant de la D-amphétamine (AMPH) ou une solution physiologique pendant 14 jours. Entre les 8e et 14e jours, les rats ont aussi reçu du lithium, du valproate, ou une solution physiologique. Au cours de la 2e expérience (modèle de prévention), les rats ont reçu du lithium, du valproate ou une solution physiologique pendant 14 jours. Nous avons ajouté de l’amphétamine ou une solution physiologique entre les 8e et 14e jours. Nous avons évalué les dommages causés à l’ADN par électrophorèse sur gel à cellule unique (essai de comet) et nous avons évalué le potentiel mutagène en utilisant le test du micronoyau. Nous avons évalué les niveaux de stress oxydatif en fonction des concentrations de peroxydation des lipides (TBARS) et de l’activité des enzymes anti-oxydantes (superoxyde dismutase et catalase). Nous avons évalué les dommages causés à l’ADN et les marqueurs du stress oxydatif dans des échantillons de sang/plasma et d’hippocampe. Nous avons évalué la mutagenèse dans des lymphocytes frais.

Résultats : Dans les 2 modèles, nous avons constaté que les amphétamines augmentaient les dommages périphériques causés à l’ADN et à l’hippocampe. Il y avait un lien positif entre l’indice des dommages causés à l’ADN et la peroxydation des lipides, tandis que le lithium et le valproate ont pu moduler l’équilibre oxydatif et prévenir des dommages récents à l’ADN. Le lithium et le valproate n’ont toutefois pu prévenir la formation de micronoyaux.

Conclusion : Nos résultats appuient le concept selon lequel le lithium et le valproate ont des propriétés semblables aux antioxydants centraux et périphériques. En outre, la protection de l’intégrité de l’ADN conférée par le lithium semble limitée au dommage transitoire causé à l’ADN et n’altère pas la formation des micronoyaux.


Medical subject headings: models, animal; bipolar disorder; lithium; DNA damage; dopamine; oxidative stress.

Competing interests: None declared for Drs. Andreazza, Kauer-Sant’Anna, Frey, Stertz, Zanotto, Ribeiro, Giasson, Valvassori, Réus, Salvador, Quevedo and Goncalves. Dr. Kapczinski has received speakers fees and travel assistance from Abbott.

Submitted Aug. 30, 2007; Revised Jan. 8, Feb. 29, 2008; Accepted Mar. 3, 2008

Contributors: Drs. Andreazza, Valvassori, Réus, Quevedo and Kapczinski designed the study. Drs. Andreazza, Stertz, Zanotto, Ribeiro, Giasson and Kapczinski acquired the data, which Drs. Andrezza, Kauer-Sant’Anna, Frey, Zanotto, Ribeiro, Salvador, Goncalves and Kapczinski analyzed. Drs. Andreazza, Kauer-Sant’Anna, Frey, Giasson and Kapczinski wrote the article, which Drs. Andreazza, Kauer-Sant’Anna, Frey, Stertz, Zanotto, Valvassori, Réus, Salvador, Quevedo, Goncalves and Kapczinski reviewed. All authors approved publication of the article.

Acknowledgements: This study was supported in part by the Brazilian Council, CNPQ and FAPERGS, University Federal of Rio Grande do Sul and University of Caxias do Sul and Hospital of Clínicas of Porto Alegre.

Correspondence to: Dr. F. Kapczinski, Bipolar Disorders Program, Centro de Pesquisas, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos, 2350, zip code 90035-003, Porto Alegre, RS, Brazil; fax 55 51 21018846; kapcz@terra.com.br