Serotonin1B heteroreceptor activation induces an antidepressant-like effect in mice with an alteration of the serotonergic system

Serotonin1B heteroreceptor activation induces an antidepressant-like effect in mice with an alteration of the serotonergic system

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J Psychiatry Neurosci 2008;33(6):541-50

Franck Chenu, Pharm D, PhD; Denis J.P. David, PhD; Isabelle Leroux-Nicollet, PhD; Erwan Le Maître, PhD; Alain M. Gardier, Pharm D, PhD; Michel Bourin, MD, PhD

Chenu, Bourin — Neurobiologie de l’anxiété et de la dépression, Faculté de Médecine, Université de Nantes, Nantes; David, Gardier — Sérotonine et Neuropharmacologie, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud, Châtenay-Malabry; Leroux-Nicollet, Le Maître — Unité de Neuropsychopharmacologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Rouen, Rouen, France.

Abstract

Objective: We sought to demonstrate whether the specific activation of serotonin1B (5-HT1B) heteroreceptors by systemic or local administration of the selective 5-HT1B receptor agonist anpirtoline could mediate antidepressant-like effects in mice.

Methods: We confirmed the selectivity of action of anpirtoline in the forced swim test (FST) in 5-HT1B knockout mice. We then evaluated the behavioural effects of anpirtoline on 5-HT–lesioned (5,7-dihydroxytryptamine creatinine [5,7-DHT]) and 5-HT–depleted (p-CPA) mice. We estimated the depletion level and selectivity of action of 5,7-DHT and p-CPA by measuring the neurotransmitter levels and [3H]-citalopram binding. We investigated the antidepressant-like effect of anpirtoline when locally perfused in an area of the brain where the response is mainly attributable to presynaptic (cortex and hippocampus) or postsynaptic receptors (substantia nigra and caudate putamen). Furthermore, we evaluated the effect of the 5-HT1B receptor antagonist GR127935 on the activity of various antidepressants in the FST.

Results: Anpirtoline was devoid of effects in 5-HT1B receptor knockout mice. It induced a greater effect in p-CPA and 5,7-DHT pretreated mice compared with control subjects, suggesting that the antidepressant-like activity of anpirtoline mainly depends on 5-HT1B heteroreceptor stimulation (autoreceptors being destroyed by 5,7-DHT). This observation was confirmed by the results showing the antidepressant-like effect of anpirtoline when locally perfused in areas of the brain that contain postsynaptic receptors. The blockade of 5-HT1B receptors antagonizes the effect of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

Conclusion: Our results demonstrate that the antidepressant-like effect of SSRIs in the FST requires the activation of 5-HT1B heteroreceptors.

Résumé

Objectif : Nous avons cherché à démontrer si l’activation spécifique des hétérorécepteurs sérotoninergiques de type IB (5-HT1B) par l’administration systémique ou locale d’un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT1B, l’anpirtoline, pouvait induire un effet de type antidépresseur chez les souris.

Méthodes : Nous avons confirmé la sélectivité d’action de l’anpirtoline au cours du test de la nage forcée (FST) chez des souris invalidées pour le gène codant pour le récepteur 5-HT1B. Nous avons ensuite évalué les effets comportementaux de l’anpirtoline chez des souris avec une lésion 5-HT (5,7-dihydroxytryptamine créatinine [5,7 DHT]) ou une déplétion (p-CPA) du système 5-HT. Nous avons évalué le taux de déplétion et la sélectivité d’action de la 5,7-DHT et du p-CPA en mesurant les concentrations de neurotransmetteurs et la liaison [3H]-citalopram au transporteur 5-HT. Nous avons étudié l’effet de type antidépresseur d’une perfusion locale d’anpirtoline dans des régions du cerveau où la réponse est attribuable principalement aux récepteurs présynaptiques (cortex et hippocampe) ou postsynaptiques (substance noire et putamen caudé). De plus, nous avons évalué l’effet d’un antagoniste des récepteurs 5-HT1B, le GR127935, sur l’activité de divers antidépresseurs dans le FST.

Résultats : L’anpirtoline n’avait pas d’effet chez les souris. L’anpirtoline a produit plus d’effet chez les souris préalablement traitées avec le p-CPA et la 5,7-DHT comparativement aux sujets témoins. Ce résultat montre que l’activité de type antidépresseur de l’anpirtoline dépend principalement de la stimulation des hétérorécepteurs 5-HT1B (les autorécepteurs étant détruits par la 5,7-DHT). Cette observation a été confirmée par les résultats montrant que l’anpirtoline a un effet de type antidépresseur lors d’une perfusion locale dans des régions du cerveau contenant des récepteurs postsynaptiques. Le blocage des récepteurs 5-HT1B antagonise l’effet des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS).

Conclusion : Nos résultats démontrent que l’ activation des hétérorécepteurs 5-HT1B est nécessaire pour observer un effet de type antidépresseur des ISRS dans le FST.


Medical subject headings: receptors, serotonin; 5,7-dihydroxytryptamine creatinine; monoamine oxidase; mice, knockout.

Competing interests: None declared for Drs. Chenu, David, Leroux-Nicollet, Le Maître and Gardier. Dr. Bourin has received honoraria from Lundbeck, Servier and Wyeth, as well as travel assistance from Lundbeck and Servier.

Submitted Dec. 7, 2007; Revised Mar. 20, 2008; Accepted Mar. 24, 2008

Contributors: Drs. Chenu, Gardier and Bourin designed the study. Drs. Chenu, David, Leroux-Nicollet and Le Maître acquired the data, which Drs. Chenu, David, Gardier and Bourin analyzed. Drs. Chenu, Gardier and Bourin wrote the article, which Drs. David, Leroux-Nicollet, Le Maître, Gardier and Bourin reviewed. All authors gave final approval for publication.

Correspondence to: Pr. M. Bourin, EA 3256 Neurobiologie de l’anxiété et de la depression, Faculté de Médecine, 1 rue Gaston Veil, 44035 Nantes Cedex 01, France; fax 00.33.2.40.41.28.56; michel.bourin@univ-nantes.fr