Glutamate and dopamine components in schizophrenia

Glutamate and dopamine components in schizophrenia

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J Psychiatry Neurosci 2009;34(2):143-9

Philip Seeman, MD, PhD

Department of Pharmacology, University of Toronto, Toronto, Ont.

Abstract

The treatment of schizophrenia for the last half century has been with dopamine (DA) D2 receptor blockers, implicating a hyperdopamine basis for psychosis. However, a 2007 report found that the glutamate agonist LY404039 was effective in schizophrenia, suggesting a hypoglutamate state for the illness. Although phencyclidine psychosis also supports a hypoglutamate cause, assessing the basic and clinical findings shows that phencyclidine has DA D2 agonist actions as well. Accurate Dreiding models of phencyclidine and the LY glutamate agonists precisely fit the known tetrahedral model of the D2 receptor that accommodates all DA agonists. A further view is that metabotropic glutamate agonists also exert D2 agonism, and their antipsychotic doses (about 100 mg/d) are predicted by their dissociation constants (about 20 nM) for D2. Hence, the clinical antipsychotic action of a glutamate agonist may depend on its ability to interfere with DA neurotransmission by its DA partial agonism.

Résumé

Depuis un demi-siècle, on traite la schizophrénie au moyen de bloqueurs des récepteurs dopaminergiques D2 sur la base des fondements hyperdopaminergiques de la psychose. Or, un rapport de 2007 a révélé que l’agoniste du glutamate LY404039 était efficace dans la schizophrénie, évoquant le rôle possible d’un déficit en glutamate dans la maladie. Bien que la psychose liée à la phencyclidine étaye également le rôle étiologique du déficit en glutamate, l’analyse des fondements et des signes cliniques révèle que la phencyclidine exerce également des actions dopaminergiques D2 agonistes. Des modèles de Dreiding précis de la phencyclidine et des agonistes du glutamate LY correspondent étroitement au modèle tétraédrique connu du récepteur D2, qui concorde avec tous les agonistes dopaminergiques. Selon une autre hypothèse, les agonistes métabotropiques du glutamate exercent aussi un agonisme D2 et leurs doses antipsychotiques (environ 100 mg/j) sont estimées en fonction de leurs constantes de dissociation (environ 20 nM) pour le D2. Ainsi, l’action antipsychotique clinique de l’agoniste du glutamate pourrait dépendre de sa capacité d’interférer avec la neurotransmission de la dopamine par l’entremise de son action dopaminergique agoniste partielle.


Competing interests: None declared.

Submitted Aug. 13, 2008; Revised Sep. 27, 2008; Accepted Sep. 30, 2008

Acknowledgements: This work was supported by the Ontario Mental Health Foundation, a Canadian Institutes of Health Research grant MOP57927, the Dr. Karolina Jus estate, the Medland family, the O’Rorke family, the Rockert family, the Essel Foundation, Constance E. Lieber and Stephen Lieber.

Correspondence to: Dr. P. Seeman, Department of Pharmacology, Medical Science Bldg., Rm. 4344, University of Toronto, Toronto ON M5S 1A8; fax 416 971-2445; philip.seeman@utoronto.ca