2008 CCNP Heinz Lehmann Award paper: Cascading effects of stressors and inflammatory immune system activation: implications for major depressive disorder

2008 CCNP Heinz Lehmann Award paper: Cascading effects of stressors and inflammatory immune system activation: implications for major depressive disorder


J Psychiatry Neurosci 2009;34(1):4-20

Hymie Anisman, PhD

Institute of Neuroscience, Carleton University, Ottawa, Ont.


Activation of the inflammatory immune system provokes numerous neuroendocrine and neurotransmitter changes, many of which are similar to those provoked by physical or psychological stressors. These findings, among others, have led to the suggestion that the brain translates immune activation much as if it were a stressor. In this review, I provide synopses of the effects of traditional stressors on the release of corticotropin-releasing hormones at hypothalamic and extrahypothalamic sites, variations of serotonin and its receptors and changes of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). These effects are similar to those elicited by activation of the inflammatory immune system, particularly the impact of the immune-signalling molecules interleukin-1ß, interleukin-6, tumour necrosis factor-α and interferon-α on neuroendocrine, neurotransmitter and BDNF function. In addition, it is reported that stressors and cytokines may synergistically influence biological and behavioural processes and that these treatments may have long-term ramifications through the sensitization of processes associated with stress responses. Finally, I present an overview of the depressogenic actions of these cytokines in rodent models and in humans, and I provide provisional suggestions (and caveats) about the mechanisms by which cytokines and stressors might culminate in major depressive disorder.


L’activation du système immunitaire et de la réponse inflammatoire provoque de nombreux phénomènes affectant le système neuroendocrinien et les neurotransmetteurs, dont bon nombre se comparent aux effets des stresseurs physiques ou psychologiques. Ces observations ont entre autres mené à l’hypothèse selon laquelle le cerveau interprète l’activation immunitaire comme un stresseur. Dans la présente synthèse, je propose un résumé des effets des stresseurs traditionnels sur la sécrétion de corticolibérine aux sièges hypothalamiques et extrahypothalamiques, sur la fluctuation des taux de sérotonine et de ses récepteurs et sur les variations du facteur neurotrophique d’origine cérébrale (BDNF, brain-derived neurotrophic factor). Ces effets sont similaires à ceux qu’entraîne l’activation du système immunitaire et de la réponse inflammatoire, notamment l’impact des molécules signal immunitaires interleukine-1ß, interleukine-6, facteur de nécrose tumorale alpha et interféron alpha sur la fonction neuroendocrinienne, les neurotransmetteurs et le BDNF. On rapporte de plus que les stresseurs et les cytokines peuvent exercer une influence synergique sur les processus biologiques et comportementaux et que ces phénomènes pourraient avoir des répercussions à long terme par le biais d’une sensibilisation des processus associés aux réponses au stress. En terminant, je présente un aperçu des propriétés dépressogènes de ces cytokines dans des modèles murins et humains et je propose des hypothèses (et mises en garde) exploratoires quant aux mécanismes par l’entremise desquels les cytokines et les stresseurs peuvent aboutir au trouble dépressif majeur.

Competing interests: None declared.

Submitted Mar. 24, 2008; Revised May 7, 2008; Accepted May 8, 2008

Acknowledgements: This work was supported by the Canadian Institutes of Health Research and by the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada. Dr. Anisman holds a Canada Research Chair in Behavioural Neuroscience.

Correspondence to: Prof. H. Anisman, Institute of Neuroscience, Carleton University, Life Science Research Centre, Ottawa ON K1S 5B6; fax 613 520-4052 hanisman@ccs.carleton.ca